Caracterización clínica y genética de grupos familiares con enfermedad de Alzheimer y trastornos de movimiento con patrones de herencia mendelianos

RESUMEN: La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida de funciones cognitivas. Específicamente, la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (EOAD), presenta un patrón de herencia autosómico dominante, para la cual, mutaciones causales altame...

Full description

Autores:
Tejada Moreno, Johanna Alexandra
Tipo de recurso:
Doctoral thesis
Fecha de publicación:
2019
Institución:
Universidad de Antioquia
Repositorio:
Repositorio UdeA
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/29220
Acceso en línea:
http://hdl.handle.net/10495/29220
Palabra clave:
Alzheimer disease
Human genetics
Movement disorders
Genetic testing
Family
Whole exome sequencing
Heredity
Enfermedad de Alzheimer
Genética humana
Trastornos del movimiento
Pruebas genéticas
Familia
Secuenciación del exoma completo
Herencia
Caracterización clínica
Caracterización genética
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description RESUMEN: La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida de funciones cognitivas. Específicamente, la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (EOAD), presenta un patrón de herencia autosómico dominante, para la cual, mutaciones causales altamente penetrantes han sido identificadas en los genes APP (21q21.3), PSEN1 (14q24.2) y PSEN2 (1q42.13). Dentro del grupo de trastornos de movimiento, se encuentran diferentes síndromes atáxicos y el temblor esencial. Las ataxias cerebelosas autosómicas recesivas (ARCA) son un grupo de desórdenes neurológicos raros que se caracterizan por la falta de coordinación motora, exhiben una alta heterogeneidad clínica y genética y variantes tanto causales como de susceptibilidad han sido reportadas en más de 60 genes en diferentes poblaciones. Por último, el temblor esencial se caracteriza por la presencia de un movimiento rítmico que hace oscilar uno o varios segmentos corporales, el patrón de herencia se ajusta al autosómico dominante con penetrancia incompleta, para el cual, tres loci han sido asociados, ETM1 (3q13), ETM2 (2p25-p22) y ETM3 (6p23). El objetivo de esta investigación fue definir las características clínicas de diferentes enfermedades neurodegenerativas con patrones de herencia mendelianos e identificar variantes genéticas que pueden explicar la fisiopatología de estas enfermedades en un grupo de familias multigeneracionales de origen antioqueño mediante análisis de ligamiento, analisis de secuencia en genes candidatos y analisis de exoma (WES). En las familias con enfermedad de Alzheimer Familiar se identificaron variantes raras posiblemente patogénicas en genes previamente asociados a AD como SORL1, MAPT, ABCA7, APOE, TREM2, CHAT, LRP1 y APOE, segregando en una misma familia, lo que sugiere una posible herencia poligénica, en la cual, múltiples factores genéticos pueden estar contribuyendo a la susceptibilidad para AD. En una de las cinco familias con Ataxia evaluadas se logró obtener un diagnóstico molecular gracias a la identificación de la variante rs142476821:c.G11146A:p.A3716T en el gen VPS13B asociada con el síndrome de Cohen. En las familias con Temblor esencial se encontraron resultados que sugieren posible ligamiento al locus ETM1 (3q13), en esta región se identificó la variante rs6280:c.G25A:p.G9S en el analisis de exoma, asociada previamente a riesgo para ET. También se encontraron segregando variantes raras posiblemente patogénicas en genes reportados previamente como asociados a ET como VDR, TCAP, TREM2, SNC4, y LRRK2. El análisis de exoma es una herramienta eficaz para la identificación de variantes genéticas en familias con patrones de herencia mendeliana, sin embargo, esta aproximación solo evalúa el 2% del genoma, por lo tanto, el 98% del genoma que corresponde a las regiones no codificantes permanece inexplorado. Es posible que variantes genéticas ubicadas en estas regiones, así como diferentes mecanismos epigenéticos contribuyan en la fisiopatología de las enfermedades que involucran el sistema nervioso.
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Por último, el temblor esencial se caracteriza por la presencia de un movimiento rítmico que hace oscilar uno o varios segmentos corporales, el patrón de herencia se ajusta al autosómico dominante con penetrancia incompleta, para el cual, tres loci han sido asociados, ETM1 (3q13), ETM2 (2p25-p22) y ETM3 (6p23). El objetivo de esta investigación fue definir las características clínicas de diferentes enfermedades neurodegenerativas con patrones de herencia mendelianos e identificar variantes genéticas que pueden explicar la fisiopatología de estas enfermedades en un grupo de familias multigeneracionales de origen antioqueño mediante análisis de ligamiento, analisis de secuencia en genes candidatos y analisis de exoma (WES). En las familias con enfermedad de Alzheimer Familiar se identificaron variantes raras posiblemente patogénicas en genes previamente asociados a AD como SORL1, MAPT, ABCA7, APOE, TREM2, CHAT, LRP1 y APOE, segregando en una misma familia, lo que sugiere una posible herencia poligénica, en la cual, múltiples factores genéticos pueden estar contribuyendo a la susceptibilidad para AD. En una de las cinco familias con Ataxia evaluadas se logró obtener un diagnóstico molecular gracias a la identificación de la variante rs142476821:c.G11146A:p.A3716T en el gen VPS13B asociada con el síndrome de Cohen. En las familias con Temblor esencial se encontraron resultados que sugieren posible ligamiento al locus ETM1 (3q13), en esta región se identificó la variante rs6280:c.G25A:p.G9S en el analisis de exoma, asociada previamente a riesgo para ET. También se encontraron segregando variantes raras posiblemente patogénicas en genes reportados previamente como asociados a ET como VDR, TCAP, TREM2, SNC4, y LRRK2. El análisis de exoma es una herramienta eficaz para la identificación de variantes genéticas en familias con patrones de herencia mendeliana, sin embargo, esta aproximación solo evalúa el 2% del genoma, por lo tanto, el 98% del genoma que corresponde a las regiones no codificantes permanece inexplorado. Es posible que variantes genéticas ubicadas en estas regiones, así como diferentes mecanismos epigenéticos contribuyan en la fisiopatología de las enfermedades que involucran el sistema nervioso.ABSTRACT: Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is characterized by the loss of cognitive functions. Specifically, early-onset Alzheimer's disease (EOAD), presents an autosomal dominant inheritance pattern, for which, highly penetrating causal mutations have been identified in the APP (21q21.3), PSEN1 (14q24.2) and PSEN2 genes (1q42.13). The movement disorders include different ataxic syndromes and essential tremor. Autosomal recessive cerebellar ataxias (ARCA) are a group of rare neurological disorders characterized by lack of motor coordination, exhibit high clinical and genetic heterogeneity and both causal and susceptibility variants have been reported in more than 60 genes in different populations. Finally, the essential tremor is characterized by the presence of a rhythmic movement that oscillates one or several body segments, the inheritance pattern fits the autosomal dominant with incomplete penetrance, for which, three loci have been associated, ETM1 (3q13 ), ETM2 (2p25-p22) and ETM3 (6p23). The objective of this research was to define the clinical characteristics of different neurodegenerative diseases with Mendelian inheritance patterns and identify genetic variants that can explain the pathophysiology of these diseases in a group of multigenerational families of Antioquia origin through linkage analysis, sequence analysis in candidate genes and exome analysis (WES). In families with Familial Alzheimer's disease, possibly pathogenic rare variants were identified in genes previously associated with AD such as SORL1, MAPT, ABCA7, APOE, TREM2, CHAT, LRP1 and APOE, segregating in the same family, suggesting a possible polygenic inheritance, in which, multiple genetic factors may be contributing to AD susceptibility. In one of the five families with Ataxia evaluated, a molecular diagnosis was obtained thanks to the identification of the variant rs142476821:c.G11146A:p.A3716T in the VPS13B gene, associated with Cohen syndrome. In families with essential tremor, we found possible linkage to ETM1 locus (3q13), in this region, the rs6280:c.G25A:p.G9S variant was identified in the exome analysis, previously associated with risk for ET. We also found possibly pathogenic rare variants in genes previously reported as associated with ET such as VDR, TCAP, TREM2, SNC4, and LRRK2. Exome analysis is an effective tool for the identification of genetic variants in families with Mendelian inheritance patterns, however, this approach only evaluates 2% of the genome, therefore, 98% of the genome corresponding to non-coding regions remain unexplored. It is possible that genetic variants located in these regions, as well as, different epigenetic mechanisms, contribute to the pathophysiology of diseases that involve the nervous system.416application/pdfspainfo:eu-repo/semantics/acceptedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06https://purl.org/redcol/resource_type/TDTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctoradoinfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/co/http://purl.org/coar/access_right/c_abf2https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Alzheimer diseaseHuman geneticsMovement disordersGenetic testingFamilyWhole exome sequencingHeredityEnfermedad de AlzheimerGenética humanaTrastornos del movimientoPruebas genéticasFamiliaSecuenciación del exoma completoHerenciaCaracterización clínicaCaracterización genéticahttp://id.nlm.nih.gov/mesh/D000544http://id.nlm.nih.gov/mesh/D009069http://id.nlm.nih.gov/mesh/D005190http://id.nlm.nih.gov/mesh/D040941http://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074705http://id.nlm.nih.gov/mesh/D000073359http://id.nlm.nih.gov/mesh/D005820Caracterización clínica y genética de grupos familiares con enfermedad de Alzheimer y trastornos de movimiento con patrones de herencia mendelianosGenética Molecular (GENMOL)Medellín - ColombiaDoctor en Ciencias Básicas BiomédicasDoctoradoCorporación Académica Ciencias Básicas Biomédicas. 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