Caracterización clínica y genética de grupos familiares con enfermedad de Alzheimer y trastornos de movimiento con patrones de herencia mendelianos

RESUMEN: La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida de funciones cognitivas. Específicamente, la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (EOAD), presenta un patrón de herencia autosómico dominante, para la cual, mutaciones causales altamente penetrantes han sido identificadas en los genes APP (21q21.3), PSEN1 (14q24.2) y PSEN2 (1q42.13). Dentro del grupo de trastornos de movimiento, se encuentran diferentes síndromes atáxicos y el temblor esencial. Las ataxias cerebelosas autosómicas recesivas (ARCA) son un grupo de desórdenes neurológicos raros que se caracterizan por la falta de coordinación motora, exhiben una alta heterogeneidad clínica y genética y variantes tanto causales como de susceptibilidad han sido reportadas en más de 60 genes en diferentes poblaciones. Por último, el temblor esencial se caracteriza por la presencia de un movimiento rítmico que hace oscilar uno o varios segmentos corporales, el patrón de herencia se ajusta al autosómico dominante con penetrancia incompleta, para el cual, tres loci han sido asociados, ETM1 (3q13), ETM2 (2p25-p22) y ETM3 (6p23). El objetivo de esta investigación fue definir las características clínicas de diferentes enfermedades neurodegenerativas con patrones de herencia mendelianos e identificar variantes genéticas que pueden explicar la fisiopatología de estas enfermedades en un grupo de familias multigeneracionales de origen antioqueño mediante análisis de ligamiento, analisis de secuencia en genes candidatos y analisis de exoma (WES). En las familias con enfermedad de Alzheimer Familiar se identificaron variantes raras posiblemente patogénicas en genes previamente asociados a AD como SORL1, MAPT, ABCA7, APOE, TREM2, CHAT, LRP1 y APOE, segregando en una misma familia, lo que sugiere una posible herencia poligénica, en la cual, múltiples factores genéticos pueden estar contribuyendo a la susceptibilidad para AD. En una de las cinco familias con Ataxia evaluadas se logró obtener un diagnóstico molecular gracias a la identificación de la variante rs142476821:c.G11146A:p.A3716T en el gen VPS13B asociada con el síndrome de Cohen. En las familias con Temblor esencial se encontraron resultados que sugieren posible ligamiento al locus ETM1 (3q13), en esta región se identificó la variante rs6280:c.G25A:p.G9S en el analisis de exoma, asociada previamente a riesgo para ET. También se encontraron segregando variantes raras posiblemente patogénicas en genes reportados previamente como asociados a ET como VDR, TCAP, TREM2, SNC4, y LRRK2. El análisis de exoma es una herramienta eficaz para la identificación de variantes genéticas en familias con patrones de herencia mendeliana, sin embargo, esta aproximación solo evalúa el 2% del genoma, por lo tanto, el 98% del genoma que corresponde a las regiones no codificantes permanece inexplorado. Es posible que variantes genéticas ubicadas en estas regiones, así como diferentes mecanismos epigenéticos contribuyan en la fisiopatología de las enfermedades que involucran el sistema nervioso.

• Autores: Tejada Moreno, Johanna Alexandra
• Tipo de recurso: Doctoral thesis
• Fecha de publicación: 2019
• Institución: Universidad de Antioquia
• Repositorio: Repositorio UdeA
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/29220
• Acceso en línea: http://hdl.handle.net/10495/29220
• Palabra clave: Alzheimer disease; Human genetics; Movement disorders; Genetic testing; Family; Whole exome sequencing; Heredity; Enfermedad de Alzheimer; Genética humana; Trastornos del movimiento; Pruebas genéticas; Familia; Secuenciación del exoma completo; Herencia; Caracterización clínica; Caracterización genética; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D000544; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D009069; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D005190; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D040941; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074705; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D000073359; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D005820
• Rights: openAccess
• License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/co/