Genómica funcional para la descripción de mutaciones germinales en el diagnóstico molecular del cáncer de colon y recto no seleccionado en población colombiana

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer de mayor incidencia a nivel mundial, con altas tasas de mortalidad reportadas anualmente. A pesar de que la secuenciación de próxima generación (NGS) ha permitido caracterizar perfiles genómicos mutacionales en diversas poblaciones, la información específica sobre pacientes colombianos con CCR es limitada. El objetivo de esta investigación es identificar variantes germinales asociadas al CCR en dicha población, utilizando un panel de 206 genes que incluye tanto genes de paneles de diagnóstico clínico como genes candidatos obtenidos de estudios de literatura. La metodología empleada incluyó dos enfoques de clasificación: uno basado en las recomendaciones de la ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology) para identificar variantes patogénicas y probablemente patogénicas (P/PP), y otro utilizando el modelo de inteligencia artificial BoostDM. Los resultados obtenidos revelaron tasas significativas de variantes patogénicas, con un 12% de pacientes con variantes P/PP y un 65% con variantes “oncodriver” identificadas mediante BoostDM. Estos hallazgos sugieren la importancia de utilizar un panel ampliado en la detección de variantes germinales y la consideración de adoptar e indagar en nuevas estrategias de clasificación de variantes. Entre las variantes P/PP, se identificaron tres variantes intrónicas en sitios de splicing en genes candidatos. La validación funcional de estas variantes mediante un ensayo de minigenes demostró la generación de transcritos aberrantes, debido a la alteración en el splicing. En conclusión, esta investigación proporcionó información valiosa sobre la presencia y frecuencia de variantes patogénicas en pacientes colombianos con CCR, usando un análisis genómico ampliado mediante NGS, utilizando dos enfoques bioinformáticos. Adicionalmente, se logró probar funcionalmente el efecto de tres variantes intrónicas de interés, que demostró la consecuencia molecular de estas y la potencial implicación a nivel de la proteína. En conjunto, este estudio contribuye al conocimiento del perfil genómico de pacientes no seleccionados con CCR en la población colombiana, generando nuevas perspectivas para la aplicación clínica y traslacional que busca la identificación temprana y la aplicación de estrategias que mejoren el pronóstico y supervivencia de los portadores de variantes de interés. Para nuestro conocimiento, esta corresponde a la primera aproximación en el país que aborda esta estrategia en pacientes no seleccionados con CCR.

• Fecha de publicación: 2023
• Institución: Universidad del Rosario
• Repositorio: Repositorio EdocUR - U. Rosario
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repository.urosario.edu.co:10336/42238
• Acceso en línea: https://doi.org/10.48713/10336_42238; https://repository.urosario.edu.co/handle/10336/42238
• Palabra clave: Cáncer colorrectal; Secuenciación de próxima generación (NGS); Variantes germinales patogénicas; Inteligencia artificial; Minigenes; Validación funcional; Pathogenic germline variants; Next Generation sequencing (NGS); Artificial intelligence; Minigenes; Functional validation; Colorectal cancer
• License: Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International