Efectos de la Paratohormona y su receptor en linfocitos B de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico y Síndrome de Sjögren : ¿Un nuevo mecanismo hormonal en el desarrollo de autoinmunidad? (2022)
La etiología y patogénesis de las Enfermedades Autoinmunes (EAs) son multifactoriales y complejas, en las cuales, diversos factores, incluyendo componentes genéticos, epigenéticos, ambientales y hormonales han sido relacionados con el inicio y progresión de dichas patologías. Dentro de los factores hormonales, los estrógenos, la prolactina y la testosterona han sido ampliamente estudiados. Por otra parte, altos niveles de la Paratohormona (PTH) en pacientes con hiperparatiroidismo primario, han sido asociados clínicamente con el desarrollo de algunas EAs. Dado que el impacto fisiopatológico de la PTH sobre el sistema inmune y el desarrollo de EAs no se ha dilucidado por completo, el objetivo del presente estudio fue evaluar la expresión del receptor de PTH (PTH1R) en los linfocitos B de pacientes con síndrome de Sjögren primario (SSp) y LES, y los efectos de la PTH en células B in vitro, con el fin de aportar en el entendimiento de los mecanismos hormonales como potenciales disparadores de autoinmunidad. En este estudio se evaluó la expresión diferencial del PTH1R en los linfocitos B obtenidos de sangre periférica de pacientes con LES (n=14), SSp (n=20) y controles sanos (HC, n=20) y la distribución de las subpoblaciones de linfocitos B maduros (Bm1-Bm5) que expresan el PTH1R, mediante análisis de citometría de flujo. Así mismo, se analizó la posible correlación entre la expresión del PTH1R y los índices de actividad clínicos de LES (SLEDAI) y el SSp (ESSDAI). Con el fin de determinar los efectos biológicos de la PTH sobre los linfocitos B, se realizaron análisis de proliferación, apoptosis, distribución de las subpoblaciones de linfocitos B, producción de inmunoglobulinas y vías de activación, luego de la estimulación por PTH sobre una línea celular de linfocitos B (Ramos). Al analizar la expresión del PTH1R en los linfocitos B, se encontró que los pacientes con LES expresaron mayor porcentaje de este receptor sobre su membrana (14.5%), comparado con los pacientes con SSp (4.6%), p=0.007; y HC (5%), p=0.003. Por otra parte, la distribución de las subpoblaciones que expresan PTH1R varió entre las cohortes. En pacientes con SSp, la expresión del PTH1R fue significativamente menor en la subpoblación Bm1 (20.2%) y mayor en la Bm2 (30.5%) y Bm2' (8.7%) mientras que en los HC fue de 39%, 18%, 1,7%; respectivamente (p=0.010, 0.05, 0.028, respectivamente). Adicionalmente, los pacientes con SSp que presentaron mayores niveles de PTH1R, tuvieron correlación con la actividad clínica determinada por ESSDAI (r=0.511, p=0.026). Estos hallazgos no se detectaron en pacientes con LES. En el análisis in vitro, las concentraciones más altas de PTH mantuvieron los linfocitos B en el fenotipo Bm3-4 durante 48 horas en el cultivo, en comparación con los linfocitos B no estimulados que se diferenciaron al fenotipo eBm5, p=0.03. No se observaron efectos in vitro sobre la proliferación, la apoptosis, la producción de inmunoglobulinas o activación celular. Estos resultados permiten concluir que la expresión del receptor PTH1R podría ser un biomarcador útil en LES y un marcador de actividad en SSp. Los efectos de la PTH sobre la modulación de las subpoblaciones de linfocitos B sugieren un papel potencial de la hormona en la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes. Estudios in vivo, en modelos animales de autoinmunidad pudieran ayudar en el entendimiento de la PTH sobre el sistema inmune.