Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración

Introducción y objetivo: La Abiraterona es uno de los medicamentos aprobados desde el 2009 para el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). En este estudio se quiso identificar el perfil de efectividad y seguridad de la Abiraterona en la práctica clínica respecto a superviven...

Full description

Autores:
Pérez Garavito, Claudia Patricia
Baena Acosta, Sebastián
Quiroga Matamoros, William
Tipo de recurso:
Fecha de publicación:
2020
Institución:
Universidad Militar Nueva Granada
Repositorio:
Repositorio UMNG
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repository.unimilitar.edu.co:10654/35935
Acceso en línea:
http://hdl.handle.net/10654/35935
Palabra clave:
castration resistant prostate cancer (CRPC)
abiraterone
effectivity
overall survival (OS)
median progression free survival (PFS)
ENFERMOS DE CANCER-REHABILITACION
PROSTATA-CANCER
NEOPLASMAS DE LA PROSTATA
cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)
Abiraterona
supervivencia
efectividad
seguridad
Rights
License
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/
id UNIMILTAR2_589a4ac0096fe747525aac6ab4a430bd
oai_identifier_str oai:repository.unimilitar.edu.co:10654/35935
network_acronym_str UNIMILTAR2
network_name_str Repositorio UMNG
repository_id_str
dc.title.spa.fl_str_mv Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
dc.title.translated.spa.fl_str_mv Efficacy of Abiraterone in castration resistant prostate cancer
title Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
spellingShingle Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
castration resistant prostate cancer (CRPC)
abiraterone
effectivity
overall survival (OS)
median progression free survival (PFS)
ENFERMOS DE CANCER-REHABILITACION
PROSTATA-CANCER
NEOPLASMAS DE LA PROSTATA
cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)
Abiraterona
supervivencia
efectividad
seguridad
title_short Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
title_full Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
title_fullStr Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
title_full_unstemmed Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
title_sort Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
dc.creator.fl_str_mv Pérez Garavito, Claudia Patricia
Baena Acosta, Sebastián
Quiroga Matamoros, William
dc.contributor.advisor.spa.fl_str_mv Quiroga Matamoros, William
dc.contributor.author.spa.fl_str_mv Pérez Garavito, Claudia Patricia
Baena Acosta, Sebastián
Quiroga Matamoros, William
dc.contributor.other.spa.fl_str_mv Ibatá Bernal, Linda Margarita
dc.subject.keywords.spa.fl_str_mv castration resistant prostate cancer (CRPC)
abiraterone
effectivity
overall survival (OS)
median progression free survival (PFS)
topic castration resistant prostate cancer (CRPC)
abiraterone
effectivity
overall survival (OS)
median progression free survival (PFS)
ENFERMOS DE CANCER-REHABILITACION
PROSTATA-CANCER
NEOPLASMAS DE LA PROSTATA
cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)
Abiraterona
supervivencia
efectividad
seguridad
dc.subject.decs.none.fl_str_mv ENFERMOS DE CANCER-REHABILITACION
PROSTATA-CANCER
NEOPLASMAS DE LA PROSTATA
dc.subject.proposal.spa.fl_str_mv cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)
Abiraterona
supervivencia
efectividad
seguridad
description Introducción y objetivo: La Abiraterona es uno de los medicamentos aprobados desde el 2009 para el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). En este estudio se quiso identificar el perfil de efectividad y seguridad de la Abiraterona en la práctica clínica respecto a supervivencia media general y supervivencia media libre de progresión en pacientes con CPRC. Materiales y métodos: Serie de casos en pacientes con CPRC tratados con Abiraterona mas Prednisona desde febrero del 2014 hasta octubre 2018, realizando una comparación de las variables demográficas analizadas en el estudio COU -AA- 302. Se incluyeron pacientes mayores de edad, con diagnostico de cáncer de próstata resistente a la castración, que tuvieran resultados de laboratorio que han sido utilizados como marcadores de respuesta a la Abiraterona como son la LDH y fosfatasa alcalina. Se excluyeron pacientes con metástasis viscerales. Resultados: Se analizaron 46 pacientes con CPRC con un promedio de edad de 73.3 años, con un seguimiento clínico medio de 7,9 meses y máximo de 39 meses. El 57,5% (n=19) de los pacientes tenían un puntaje de Gleason ≥ a 8, PSA promedio al inicio de la Abiraterona de 67,4 ng/mL, 56,52% más de 10 metástasis óseas, 44,65% presentaban dolor moderado y 69,57% fueron ECOG 1. Se evidenció que el 52% de los pacientes suspendió el tratamiento por progresión de la enfermedad, con uso promedio de Abiraterona de 11,4 meses. La mediana de supervivencia global evidenciada fue de 18 meses y se encontró que los pacientes con niveles de fosfatasa alcalina <161 UI/L y aquellos con ECOG 1 presentaban mayor supervivencia global. En cuanto a supervivencia libre de progresión imagenológica, esta fue mayor en pacientes con niveles de LDH <221 UI/L y en pacientes con mejor clase funcional. Conclusiones: Se identificó que la supervivencia global en pacientes con CPRC sin quimioterapia previa y sin metástasis viscerales en manejo con Abiraterona y Prednisona en nuestro medio fue de 18 meses. Niveles de fosfatasa alcalina menores a 161 UI/L y pacientes con ECOG 1 presentaron mayor supervivencia global. Pacientes con niveles de LDH<221 UI/L y ECOG 1 presentaron mayor supervivencia libre de progresión siendo esto similar a lo reportado a nivel mundial.
publishDate 2020
dc.date.accessioned.none.fl_str_mv 2020-06-18T12:22:05Z
dc.date.available.none.fl_str_mv 2020-06-18T12:22:05Z
dc.date.issued.none.fl_str_mv 2020-04-27
dc.type.spa.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.coar.fl_str_mv http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.local.spa.fl_str_mv Trabajo de grado
dc.type.dcmi-type-vocabulary.spa.fl_str_mv Text
dc.identifier.uri.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10654/35935
url http://hdl.handle.net/10654/35935
dc.language.iso.spa.fl_str_mv spa
spa
language spa
dc.relation.references.spa.fl_str_mv González Guzmán R, Alcalá Ramírez J. Enfermedad isquémica del corazón, epidemiología y prevención. Rev Fac Med. 2010;53(005).
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 68(6):394–424.
Alcaraz A, Medina R, Maroto P, Climent M á., Castellano D, Carles J. Cáncer de próstata resistente a castración: ¿hacia dónde vamos? Actas Urol Esp. 2012 Jun;36(6):367–74.
Carthon B, Rossi PJ. Update on systemic therapy for advance prostate cancer. Curr Probl Cancer. 2015 Jan;39(1):52–62.
Katsogiannou M, Ziouziou H, Karaki S, Andrieu C, Henry de Villeneuve M, Rocchi P. The hallmarks of castration-resistant prostate cancers. Cancer Treat Rev. 2015 Jul;41(7):588–97.
Grist E, Attard G. The development of abiraterone acetate for castration-resistant prostate cancer. Urol Oncol Semin Orig Investig. 2015 Jun;33(6):289–94.
Arcila U, Fernando J. Vía trasera de la síntesis de testosterona (backdoor pathway). Urol Colomb. :25–30
Richards J, Lim AC, Hay CW, Taylor AE, Wingate A, Nowakowska K, et al. Interactions of Abiraterone, Eplerenone, and Prednisolone with Wild-type and Mutant Androgen Receptor: A Rationale for Increasing Abiraterone Exposure or Combining with MDV3100. Cancer Res. 2012 May 1;72(9):2176–82.
Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, et al. Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):138–48
Wilson L, Tang J, Zhong L, Balani G, Gipson G, Xiang P et al. New therapeutic options in metastatic castration-resistant prostate cancer: Can cost-effectiveness analysis help in treatment decisions?. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2013;20(6):417-425.
Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol. 2013;190(2):429–438.
Azad A, Eigl B, Leibowitz-Amit R, Lester R, Kollmannsberger C, Murray N et al. Outcomes with Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Who Have Poor Performance Status. European Urology. 2015;67(3):441-447.
De Bono J, Logothetis C, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2011;364(21):1995-2005.
Mori K, Kimura T, Onuma H, Kimura S, Yamamoto T, Sasaki H, et al. Lactate dehydrogenase predicts combined progression-free survival after sequential therapy with abiraterone and enzalutamide for patients with castration-resistant prostate cancer. The Prostate. 2017 Jul;77(10):1144–50.
Halabi S, Lin C, Kelly W, Fizazi K, Moul J, Kaplan E et al. Updated Prognostic Model for Predicting Overall Survival in First-Line Chemotherapy for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(7):671-677.
Mori K, Kimura S, Parizi M, Enikeev D, Glybochko P, Seebacher V et al. Prognostic Value of Lactate Dehydrogenase in Metastatic Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Genitourinary Cancer. 2019;17(6):409-418.
Gartrell BA, Saad F. Abiraterone in the management of castration-resistant prostate cancer prior to chemotherapy. Ther Adv Urol. 2015 Aug;7(4):194–202.
Hammerich K, Donahue T, Rosner I, Cullen J, Kuo H, Hurwitz L et al .Alkaline phosphatase velocity predicts overall survival and bone metastasis in patients with castration-resistant prostate cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2017; 35(7):460.e21-460.e28.
Ryan C, Kheoh T, Li J, Molina A, De Porre P, Carles J et al. Prognostic Index Model for Progression-Free Survival in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With Abiraterone Acetate Plus Prednisone. Clinical Genitourinary Cancer. 2018;16(1):72-77.e1.
dc.rights.coar.fl_str_mv http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.uri.spa.fl_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/
dc.rights.creativecommons.spa.fl_str_mv Atribución-NoComercial-SinDerivadas
rights_invalid_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/
Atribución-NoComercial-SinDerivadas
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.format.spa.fl_str_mv pdf
dc.format.mimetype.spa.fl_str_mv application/pdf
dc.coverage.spatial.spa.fl_str_mv Medicina
dc.publisher.spa.fl_str_mv Universidad Militar Nueva Granada
dc.publisher.department.spa.fl_str_mv Facultad de Medicina
dc.publisher.program.spa.fl_str_mv Urología
dc.publisher.faculty.spa.fl_str_mv Medicina y Ciencias de la Salud - Urología
institution Universidad Militar Nueva Granada
bitstream.url.fl_str_mv http://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/10654/35935/1/PerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdf
http://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/10654/35935/2/license.txt
http://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/10654/35935/3/PerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdf.jpg
bitstream.checksum.fl_str_mv a53465711cf46dbcf3eb11a8876b96e9
a609d7e369577f685ce98c66b903b91b
ca0e10a2b50918b4be86ebb38bb8dbb1
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositorio Institucional UMNG
repository.mail.fl_str_mv bibliodigital@unimilitar.edu.co
_version_ 1814090687573917696
spelling Quiroga Matamoros, WilliamPérez Garavito, Claudia PatriciaBaena Acosta, SebastiánQuiroga Matamoros, WilliamEspecialista en UrologíaIbatá Bernal, Linda MargaritaMedicina2020-06-18T12:22:05Z2020-06-18T12:22:05Z2020-04-27http://hdl.handle.net/10654/35935Introducción y objetivo: La Abiraterona es uno de los medicamentos aprobados desde el 2009 para el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). En este estudio se quiso identificar el perfil de efectividad y seguridad de la Abiraterona en la práctica clínica respecto a supervivencia media general y supervivencia media libre de progresión en pacientes con CPRC. Materiales y métodos: Serie de casos en pacientes con CPRC tratados con Abiraterona mas Prednisona desde febrero del 2014 hasta octubre 2018, realizando una comparación de las variables demográficas analizadas en el estudio COU -AA- 302. Se incluyeron pacientes mayores de edad, con diagnostico de cáncer de próstata resistente a la castración, que tuvieran resultados de laboratorio que han sido utilizados como marcadores de respuesta a la Abiraterona como son la LDH y fosfatasa alcalina. Se excluyeron pacientes con metástasis viscerales. Resultados: Se analizaron 46 pacientes con CPRC con un promedio de edad de 73.3 años, con un seguimiento clínico medio de 7,9 meses y máximo de 39 meses. El 57,5% (n=19) de los pacientes tenían un puntaje de Gleason ≥ a 8, PSA promedio al inicio de la Abiraterona de 67,4 ng/mL, 56,52% más de 10 metástasis óseas, 44,65% presentaban dolor moderado y 69,57% fueron ECOG 1. Se evidenció que el 52% de los pacientes suspendió el tratamiento por progresión de la enfermedad, con uso promedio de Abiraterona de 11,4 meses. La mediana de supervivencia global evidenciada fue de 18 meses y se encontró que los pacientes con niveles de fosfatasa alcalina <161 UI/L y aquellos con ECOG 1 presentaban mayor supervivencia global. En cuanto a supervivencia libre de progresión imagenológica, esta fue mayor en pacientes con niveles de LDH <221 UI/L y en pacientes con mejor clase funcional. Conclusiones: Se identificó que la supervivencia global en pacientes con CPRC sin quimioterapia previa y sin metástasis viscerales en manejo con Abiraterona y Prednisona en nuestro medio fue de 18 meses. Niveles de fosfatasa alcalina menores a 161 UI/L y pacientes con ECOG 1 presentaron mayor supervivencia global. Pacientes con niveles de LDH<221 UI/L y ECOG 1 presentaron mayor supervivencia libre de progresión siendo esto similar a lo reportado a nivel mundial.Introduction: Abiraterone has been approved since 2009 for the management of castration resistant prostate cancer (CRPC). In this study we aim to identify the profile of effectivity and safety of abiraterone in clinical practice in correlation with median overall survival (OS) and median progression free survival (PFS). Materials and methods: This study corresponds as a series of cases of patients with CRPC treated with abiraterone and prednisone from February 2014 until October 2018. A comparison of the sociodemographic variables was made with those of the study COU-AA-302 which has been previously published elsewhere. Patients included in this study were those older than 18 years of age previously diagnosed with CRPC that were managed with abiraterone. Patients with visceral metastasis were excluded. Results: From February 2014 to October 2018, 46 patients were included in this study with a median age of 73,3 years with a median follow up of 7,9 months. The majority of patients had been previously diagnosed with a gleason score greater than or equal to 8 (57,5%), had a median PSA at the start of abiraterone of 67,4 ng/mL, 56,52% of patients had more than 10 metastases before starting abiraterone, 44,65% had mild-moderate pain, and 69,57% were ECOG-1. During this period, 52% of patients suspended treatment due to disease progression with a median time on abiraterone treatment of 11,4 months. The median OS was 18 months and those with alkaline phosphatase levels below 161 UI/L and those with ECOG 1 seemed to have a greater OS; while those with lactate dehydrogenase levels below 221 UI/L and those with lower ECOG had greater PFS. Conclusion: We identify that patients with CRPC without previous chemotherapy and without visceral metastases while on abiraterone and prednisone had a median OS of 18 months, that LDH levels and performance status were associated with PFS; while, alkaline phosphatase and performance status were associated with OS which is similar to what has been reported worldwide.Especializaciónpdfapplication/pdfspaspaUniversidad Militar Nueva GranadaFacultad de MedicinaUrologíaMedicina y Ciencias de la Salud - Urologíahttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/Atribución-NoComercial-SinDerivadashttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Efectividad de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castraciónEfficacy of Abiraterone in castration resistant prostate cancerinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisTrabajo de gradoTexthttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fcastration resistant prostate cancer (CRPC)abirateroneeffectivityoverall survival (OS)median progression free survival (PFS)ENFERMOS DE CANCER-REHABILITACIONPROSTATA-CANCERNEOPLASMAS DE LA PROSTATAcáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)AbirateronasupervivenciaefectividadseguridadGonzález Guzmán R, Alcalá Ramírez J. Enfermedad isquémica del corazón, epidemiología y prevención. Rev Fac Med. 2010;53(005).Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 68(6):394–424.Alcaraz A, Medina R, Maroto P, Climent M á., Castellano D, Carles J. Cáncer de próstata resistente a castración: ¿hacia dónde vamos? Actas Urol Esp. 2012 Jun;36(6):367–74.Carthon B, Rossi PJ. Update on systemic therapy for advance prostate cancer. Curr Probl Cancer. 2015 Jan;39(1):52–62.Katsogiannou M, Ziouziou H, Karaki S, Andrieu C, Henry de Villeneuve M, Rocchi P. The hallmarks of castration-resistant prostate cancers. Cancer Treat Rev. 2015 Jul;41(7):588–97.Grist E, Attard G. The development of abiraterone acetate for castration-resistant prostate cancer. Urol Oncol Semin Orig Investig. 2015 Jun;33(6):289–94.Arcila U, Fernando J. Vía trasera de la síntesis de testosterona (backdoor pathway). Urol Colomb. :25–30Richards J, Lim AC, Hay CW, Taylor AE, Wingate A, Nowakowska K, et al. Interactions of Abiraterone, Eplerenone, and Prednisolone with Wild-type and Mutant Androgen Receptor: A Rationale for Increasing Abiraterone Exposure or Combining with MDV3100. Cancer Res. 2012 May 1;72(9):2176–82.Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, et al. Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):138–48Wilson L, Tang J, Zhong L, Balani G, Gipson G, Xiang P et al. New therapeutic options in metastatic castration-resistant prostate cancer: Can cost-effectiveness analysis help in treatment decisions?. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2013;20(6):417-425.Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol. 2013;190(2):429–438.Azad A, Eigl B, Leibowitz-Amit R, Lester R, Kollmannsberger C, Murray N et al. Outcomes with Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Who Have Poor Performance Status. European Urology. 2015;67(3):441-447.De Bono J, Logothetis C, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2011;364(21):1995-2005.Mori K, Kimura T, Onuma H, Kimura S, Yamamoto T, Sasaki H, et al. Lactate dehydrogenase predicts combined progression-free survival after sequential therapy with abiraterone and enzalutamide for patients with castration-resistant prostate cancer. The Prostate. 2017 Jul;77(10):1144–50.Halabi S, Lin C, Kelly W, Fizazi K, Moul J, Kaplan E et al. Updated Prognostic Model for Predicting Overall Survival in First-Line Chemotherapy for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(7):671-677.Mori K, Kimura S, Parizi M, Enikeev D, Glybochko P, Seebacher V et al. Prognostic Value of Lactate Dehydrogenase in Metastatic Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Genitourinary Cancer. 2019;17(6):409-418.Gartrell BA, Saad F. Abiraterone in the management of castration-resistant prostate cancer prior to chemotherapy. Ther Adv Urol. 2015 Aug;7(4):194–202.Hammerich K, Donahue T, Rosner I, Cullen J, Kuo H, Hurwitz L et al .Alkaline phosphatase velocity predicts overall survival and bone metastasis in patients with castration-resistant prostate cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2017; 35(7):460.e21-460.e28.Ryan C, Kheoh T, Li J, Molina A, De Porre P, Carles J et al. Prognostic Index Model for Progression-Free Survival in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With Abiraterone Acetate Plus Prednisone. Clinical Genitourinary Cancer. 2018;16(1):72-77.e1.ORIGINALPerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdfPerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdfTrabajo de gradoapplication/pdf476574http://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/10654/35935/1/PerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdfa53465711cf46dbcf3eb11a8876b96e9MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-83420http://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/10654/35935/2/license.txta609d7e369577f685ce98c66b903b91bMD52THUMBNAILPerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdf.jpgPerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg7097http://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/10654/35935/3/PerezGaravitoClaudiaPatricia2020.pdf.jpgca0e10a2b50918b4be86ebb38bb8dbb1MD5310654/35935oai:repository.unimilitar.edu.co:10654/359352020-10-16 01:02:50.443Repositorio Institucional UMNGbibliodigital@unimilitar.edu.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