Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático

The autism spectrum disorder (ASD) is a complex disorder encompassing a broad phenotypic and genotypic variability. The twin concordance rate and a milder autism phenotype in relatives reflect a strong genetic component in the pathophysiology of ASD; nevertheless, the broad phenotypic variability of...

Full description

Autores:
Núñez Ríos, Diana Leandra
Tipo de recurso:
Doctoral thesis
Fecha de publicación:
2020
Institución:
Universidad de los Andes
Repositorio:
Séneca: repositorio Uniandes
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repositorio.uniandes.edu.co:1992/50932
Acceso en línea:
http://hdl.handle.net/1992/50932
Palabra clave:
Variación genética
Autismo idiopático
Enfermedades mentales
Autismo
Biología
Rights
openAccess
License
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
id UNIANDES2_ff9cad9628c1e9c3d4695f43bb9999e6
oai_identifier_str oai:repositorio.uniandes.edu.co:1992/50932
network_acronym_str UNIANDES2
network_name_str Séneca: repositorio Uniandes
repository_id_str
dc.title.spa.fl_str_mv Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
title Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
spellingShingle Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
Variación genética
Autismo idiopático
Enfermedades mentales
Autismo
Biología
title_short Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
title_full Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
title_fullStr Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
title_full_unstemmed Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
title_sort Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático
dc.creator.fl_str_mv Núñez Ríos, Diana Leandra
dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv Lattig Matiz, María Claudia
dc.contributor.author.none.fl_str_mv Núñez Ríos, Diana Leandra
dc.contributor.jury.none.fl_str_mv Zarante Montoya, Ignacio Manuel
Crawford, Andrew Jackson
dc.subject.armarc.none.fl_str_mv Variación genética
Autismo idiopático
Enfermedades mentales
Autismo
topic Variación genética
Autismo idiopático
Enfermedades mentales
Autismo
Biología
dc.subject.themes.none.fl_str_mv Biología
description The autism spectrum disorder (ASD) is a complex disorder encompassing a broad phenotypic and genotypic variability. The twin concordance rate and a milder autism phenotype in relatives reflect a strong genetic component in the pathophysiology of ASD; nevertheless, the broad phenotypic variability of this disorder and the 60% of individuals who remain with unknown etiology suggest an interplay of several genetic factors. Aiming to promote a better knowledge of ASD, this doctoral thesis pursued four goals: to recognize the clinical heterogeneity of ASD in our population, to identify rare copy number variants (CNVs) previously associated with a neurodevelopmental disorders, to evaluated de novo protein truncating variants in haplonsufficient genes with brain expression and to evaluate the 5-HTTLPR polymorphism in our cohort likewise its frequency in the under-represented Latin American population. Our clinical analyses revealed that high functioning and regressive are ASD subtypes present in our population, and that the male was the most frequent sex affected in our cohort. We did not observe differences in severity or ASD subtypes according to gender, although intellectual disability was higher in women. Following a rigorous molecular analyses we identified five rare non-recurrent CNVs probably involved in the ASD etiology: one de novo deletion involving the haploinsufficient ARGLU1 and EFNB2 genes, one small inherited deletion involving part of DOCK4 gene, one inherited duplication involving NUP98, PGAP2 and RHOG as interesting genes, and two inherited duplications involving among other genes CREM and CUL2 in one variant and YWHAE and CRK in the second variant. A collaborative work between Andes University and the autism consortium sequencing from Mount Sinai also led us to perform a Family-based whole exome sequencing and to identify ASD candidate variants in 13 participants (13.8%), three disrupted genes were already known ASD risk genes (CHD8, ASH1L and SYNGAP1).
publishDate 2020
dc.date.issued.none.fl_str_mv 2020
dc.date.accessioned.none.fl_str_mv 2021-08-10T18:04:20Z
dc.date.available.none.fl_str_mv 2021-08-10T18:04:20Z
dc.type.spa.fl_str_mv Trabajo de grado - Doctorado
dc.type.coarversion.fl_str_mv http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.driver.spa.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type.coar.spa.fl_str_mv http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.type.content.spa.fl_str_mv Text
dc.type.redcol.spa.fl_str_mv http://purl.org/redcol/resource_type/TD
format http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.identifier.uri.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/1992/50932
dc.identifier.doi.none.fl_str_mv 10.57784/1992/50932
dc.identifier.pdf.none.fl_str_mv 23384.pdf
dc.identifier.instname.spa.fl_str_mv instname:Universidad de los Andes
dc.identifier.reponame.spa.fl_str_mv reponame:Repositorio Institucional Séneca
dc.identifier.repourl.spa.fl_str_mv repourl:https://repositorio.uniandes.edu.co/
url http://hdl.handle.net/1992/50932
identifier_str_mv 10.57784/1992/50932
23384.pdf
instname:Universidad de los Andes
reponame:Repositorio Institucional Séneca
repourl:https://repositorio.uniandes.edu.co/
dc.language.iso.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.uri.*.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.rights.accessrights.spa.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.coar.spa.fl_str_mv http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.extent.none.fl_str_mv 370 hojas
dc.format.mimetype.none.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidad de los Andes
dc.publisher.program.none.fl_str_mv Doctorado en Ciencias - Biología
dc.publisher.faculty.none.fl_str_mv Facultad de Ciencias
dc.publisher.department.none.fl_str_mv Departamento de Ciencias Biológicas
publisher.none.fl_str_mv Universidad de los Andes
institution Universidad de los Andes
bitstream.url.fl_str_mv https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/65ea1fdd-d6aa-4652-bf5a-0e313ea8d128/download
https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/e4cb6a88-a781-44d5-aa92-b15521c4f87b/download
https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/ae9bca06-4401-4e4e-8f89-b3bac4665255/download
bitstream.checksum.fl_str_mv 9bb02f8f6e827f314ae949477c19d7df
c30df8c35153fb92e632fe327f4b085c
01b6f82dec3f49846ce5582453f12313
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositorio institucional Séneca
repository.mail.fl_str_mv adminrepositorio@uniandes.edu.co
_version_ 1812133907674431488
spelling Al consultar y hacer uso de este recurso, está aceptando las condiciones de uso establecidas por los autores.http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Lattig Matiz, María Claudiavirtual::6931-1Núñez Ríos, Diana Leandra4de930e8-9ee1-4352-acbd-919becaced45500Zarante Montoya, Ignacio ManuelCrawford, Andrew Jackson2021-08-10T18:04:20Z2021-08-10T18:04:20Z2020http://hdl.handle.net/1992/5093210.57784/1992/5093223384.pdfinstname:Universidad de los Andesreponame:Repositorio Institucional Sénecarepourl:https://repositorio.uniandes.edu.co/The autism spectrum disorder (ASD) is a complex disorder encompassing a broad phenotypic and genotypic variability. The twin concordance rate and a milder autism phenotype in relatives reflect a strong genetic component in the pathophysiology of ASD; nevertheless, the broad phenotypic variability of this disorder and the 60% of individuals who remain with unknown etiology suggest an interplay of several genetic factors. Aiming to promote a better knowledge of ASD, this doctoral thesis pursued four goals: to recognize the clinical heterogeneity of ASD in our population, to identify rare copy number variants (CNVs) previously associated with a neurodevelopmental disorders, to evaluated de novo protein truncating variants in haplonsufficient genes with brain expression and to evaluate the 5-HTTLPR polymorphism in our cohort likewise its frequency in the under-represented Latin American population. Our clinical analyses revealed that high functioning and regressive are ASD subtypes present in our population, and that the male was the most frequent sex affected in our cohort. We did not observe differences in severity or ASD subtypes according to gender, although intellectual disability was higher in women. Following a rigorous molecular analyses we identified five rare non-recurrent CNVs probably involved in the ASD etiology: one de novo deletion involving the haploinsufficient ARGLU1 and EFNB2 genes, one small inherited deletion involving part of DOCK4 gene, one inherited duplication involving NUP98, PGAP2 and RHOG as interesting genes, and two inherited duplications involving among other genes CREM and CUL2 in one variant and YWHAE and CRK in the second variant. A collaborative work between Andes University and the autism consortium sequencing from Mount Sinai also led us to perform a Family-based whole exome sequencing and to identify ASD candidate variants in 13 participants (13.8%), three disrupted genes were already known ASD risk genes (CHD8, ASH1L and SYNGAP1).El trastorno del espectro autista (TEA) es un desorden complejo con amplia variabilidad fenotípica y genética. La tasa de concordancia en gemelos y la presencia de rasgos autistas en familiares revelan un elevado componente genético en la patofisiología del TEA; sin embargo, la amplia variabilidad fenotípica y el 60% de pacientes que continúan sin un diagnóstico molecular sugieren la participación de diversos factores genéticos. Con el objetivo de aportar a una mejor comprensión de la etiología del TEA, esta tesis doctoral planteó 4 objetivos: reconocer la heterogeneidad clínica del TEA en nuestra población, identificar variantes de número de copias (CNVs) raras previamente asociadas a un desorden del neurodesarrollo, evaluar variantes de novo truncantes de proteínas en genes haploinsuficientes con expresión en cerebro y evaluar el polimorfismo 5-HTTLPR en nuestra cohorte, al igual que su frecuencia en la población Latinoamericana. Nuestro análisis clínico reveló que TEA de alto funcionamiento y TEA con regresión son subtipos de TEA presentes en nuestra población y que el género masculino es el más afectado. No observamos diferencias en el nivel de severidad del TEA respecto al género, aunque la discapacidad intelectual fue más frecuente en las mujeres. Siguiendo un análisis molecular riguroso se identificaron cinco CNVs raros no recurrentes probablemente involucrados en la etiología del TEA, una deleción rara de novo no recurrente involucrando los genes ARGLU1 y EFNB2, una deleción heredada que involucra la región 5? del gen DOCK4, una duplicación heredada que involucra entre otros genes NUP98, PGAP2 y RHOG y dos duplicaciones 10p11.21 y 17p13.3 que involucran genes como CUL2-CREM y YWHAE-CRK, respectivamente. Un trabajo colaborativo entre la universidad de Los Andes y el Consorcio de Secuenciación de Exomas del Mount Sinai permitió secuenciar el exoma de tríos familiares e identificar variantes candidatas para TEA en 13 participantes (13,8%), 3 genes identificadosDoctor en Ciencias - BiologíaDoctorado370 hojasapplication/pdfspaUniversidad de los AndesDoctorado en Ciencias - BiologíaFacultad de CienciasDepartamento de Ciencias BiológicasCaracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopáticoTrabajo de grado - Doctoradoinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85Texthttp://purl.org/redcol/resource_type/TDVariación genéticaAutismo idiopáticoEnfermedades mentalesAutismoBiología2008252456Publicationhttps://scholar.google.es/citations?user=GXeR6rIAAAAJvirtual::6931-10000-0003-2113-9266virtual::6931-1https://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0000953407virtual::6931-19b1fedcc-3926-4fd0-b70d-4e2db6fff03dvirtual::6931-19b1fedcc-3926-4fd0-b70d-4e2db6fff03dvirtual::6931-1THUMBNAIL23384.pdf.jpg23384.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg7608https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/65ea1fdd-d6aa-4652-bf5a-0e313ea8d128/download9bb02f8f6e827f314ae949477c19d7dfMD57TEXT23384.pdf.txt23384.pdf.txtExtracted texttext/plain823122https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/e4cb6a88-a781-44d5-aa92-b15521c4f87b/downloadc30df8c35153fb92e632fe327f4b085cMD56ORIGINAL23384.pdfapplication/pdf3920808https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/ae9bca06-4401-4e4e-8f89-b3bac4665255/download01b6f82dec3f49846ce5582453f12313MD511992/50932oai:repositorio.uniandes.edu.co:1992/509322024-08-26 15:22:49.314http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/open.accesshttps://repositorio.uniandes.edu.coRepositorio institucional Sénecaadminrepositorio@uniandes.edu.co