TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos
Los relojes de envejecimiento tienen un gran potencial en la biogerontología actual debido a que permiten la evaluación de terapias de manera estandarizada y sin tener que esperar largos tiempos de experimentación. De los biomarcadores disponibles para elaborar estos algoritmos, los perfiles de expr...
- Autores:
-
Mejía Sepúlveda, Gabriel Mateo
- Tipo de recurso:
- Trabajo de grado de pregrado
- Fecha de publicación:
- 2022
- Institución:
- Universidad de los Andes
- Repositorio:
- Séneca: repositorio Uniandes
- Idioma:
- spa
- OAI Identifier:
- oai:repositorio.uniandes.edu.co:1992/59498
- Acceso en línea:
- http://hdl.handle.net/1992/59498
- Palabra clave:
- Envejecimiento
Regresión
Deep learning
Redes convolucionales de grafos
Ingeniería
- Rights
- openAccess
- License
- Atribución-NoComercial 4.0 Internacional
| id |
UNIANDES2_c82d997f25e40a6c84f7c97ae59c503b |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:repositorio.uniandes.edu.co:1992/59498 |
| network_acronym_str |
UNIANDES2 |
| network_name_str |
Séneca: repositorio Uniandes |
| repository_id_str |
|
| dc.title.none.fl_str_mv |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| title |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| spellingShingle |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos Envejecimiento Regresión Deep learning Redes convolucionales de grafos Ingeniería |
| title_short |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| title_full |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| title_fullStr |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| title_full_unstemmed |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| title_sort |
TrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafos |
| dc.creator.fl_str_mv |
Mejía Sepúlveda, Gabriel Mateo |
| dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv |
Giraldo Trujillo, Luis Felipe Arbeláez Escalante, Pablo Andrés |
| dc.contributor.author.none.fl_str_mv |
Mejía Sepúlveda, Gabriel Mateo |
| dc.contributor.jury.none.fl_str_mv |
Zambrano Jacobo, Andrés Felipe Lozano Martínez, Fernando Enrique |
| dc.subject.keyword.none.fl_str_mv |
Envejecimiento Regresión Deep learning Redes convolucionales de grafos |
| topic |
Envejecimiento Regresión Deep learning Redes convolucionales de grafos Ingeniería |
| dc.subject.themes.es_CO.fl_str_mv |
Ingeniería |
| description |
Los relojes de envejecimiento tienen un gran potencial en la biogerontología actual debido a que permiten la evaluación de terapias de manera estandarizada y sin tener que esperar largos tiempos de experimentación. De los biomarcadores disponibles para elaborar estos algoritmos, los perfiles de expresión genética (RNA-Seq) emergen como uno de los mas prometedores gracias a su interpretabilidad directa a nivel proteico y a su posibilidad de integración con otros dominios de investigación. En este trabajo, se propone un novedoso reloj transcriptómico basado en redes convolucionales de grafos que es capaz de integrar (1) información global del perfil de expresión y (2) información estructural extraída de una red genética; para obtener predicciones que aprovechen las ventajas de cada uno de los dominios. Nuestro método, TrAC-GCN, obtiene un desempeño del estado del arte en la regresión de edad cronológica a partir de perfiles de expresión genética (6.18 años de MAE en la base de datos propuesta por Shokhirev et al). |
| publishDate |
2022 |
| dc.date.accessioned.none.fl_str_mv |
2022-08-02T21:20:39Z |
| dc.date.available.none.fl_str_mv |
2022-08-02T21:20:39Z |
| dc.date.issued.none.fl_str_mv |
2022-07-15 |
| dc.type.none.fl_str_mv |
Trabajo de grado - Pregrado |
| dc.type.driver.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/bachelorThesis |
| dc.type.version.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion |
| dc.type.coar.none.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f |
| dc.type.content.es_CO.fl_str_mv |
Text |
| dc.type.redcol.none.fl_str_mv |
http://purl.org/redcol/resource_type/TP |
| format |
http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f |
| status_str |
acceptedVersion |
| dc.identifier.uri.none.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/1992/59498 |
| dc.identifier.instname.none.fl_str_mv |
instname:Universidad de los Andes |
| dc.identifier.reponame.none.fl_str_mv |
reponame:Repositorio Institucional Séneca |
| dc.identifier.repourl.none.fl_str_mv |
repourl:https://repositorio.uniandes.edu.co/ |
| url |
http://hdl.handle.net/1992/59498 |
| identifier_str_mv |
instname:Universidad de los Andes reponame:Repositorio Institucional Séneca repourl:https://repositorio.uniandes.edu.co/ |
| dc.language.iso.es_CO.fl_str_mv |
spa |
| language |
spa |
| dc.relation.references.es_CO.fl_str_mv |
F. Galkin, P. Mamoshina, A. Aliper, J. P. de Magalhaes, V. N. Gladyshev, and A. Zhavoronkov, Biohorology and biomarkers of aging: Current state-of-the-art, challenges and opportunities, Ageing Research Reviews, vol. 60, no. September 2019, p. 101050, 2020. 1, 2 S. Horvath, DNA methylation age of human tissues and cell types, Genome Biology, vol. 16, no. 1, 2013. 2 N. Holzscheck, C. Falckenhayn, J. S¨ohle, B. Kristof, R. Siegner, A. Werner, J. Sch¨ossow, C. J¨urgens, H. V¨olzke, H. Wenck, M. Winnefeld, E. Gr¨onniger, and L. Kaderali, "Modeling transcriptomic age using knowledge-primed artificial neural networks," npj Aging and Mechanisms of Disease, vol. 7, no. 1, 2021. 2, 3, 4, 5 T. Wang, J. Bai, and S. Nabavi, "Single-cell classification using graph convolutional networks.," BMC bioinformatics, vol. 22, p. 364, 7 2021. 4 M. Fey and J. E. Lenssen, "Fast Graph Representation Learning with PyTorch Geometric," mar 2019. 5 M. N. Shokhirev and A. A. Johnson, "Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex," Aging Cell, vol. 20, no. 1, pp. 1-16, 2021. 1, 3, 4, 5 A. A. Johnson and M. N. Shokhirev, "Pan-tissue aging clock genes that have intimate connections with the immune system and age-related disease," Rejuvenation Research, vol. 24, no. 5, pp. 377-389, 2021. 3 Y. Li, C.-Y. Chen, and W. W. Wasserman, "Deep Feature Selection: Theory and Application to Identify Enhancers and Promoters," Journal of Computational Biology, vol. 23, pp. 322-336, may 2016. 2 P. Mamoshina, K. Kochetov, F. Cortese, A. Kovalchuk, A. Aliper, E. Putin, M. Scheibye-Knudsen, C. R. Cantor, N. M. Skjodt, O. Kovalchuk, and A. Zhavoronkov, "Blood Biochemistry Analysis to Detect Smoking Status and Quantify Accelerated Aging in Smokers," Scientific Reports, vol. 9, no. 1, pp. 1-10, 2019. 2 P. Mamoshina, K. Kochetov, E. Putin, F. Cortese, A. Aliper, W. S. Lee, S. M. Ahn, L. Uhn, N. Skjodt, O. Kovalchuk, M. Scheibye-Knudsen, and A. Zhavoronkov, "Population specific biomarkers of human aging: A big data study using South Korean, Canadian, and Eastern European patient populations," Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, vol. 73, no. 11, pp. 1482-1490, 2018. 2, 4 J. G. Fleischer, R. Schulte, H. H. Tsai, S. Tyagi, A. Ibarra, M. N. Shokhirev, L. Huang, M. W. Hetzer, and S. Navlakha, Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts, Genome Biology, vol. 19, no. 1, pp. 1-8, 2018. 2, 3 P. Mamoshina, M. Volosnikova, I. V. Ozerov, E. Putin, E. Skibina, F. Cortese, and A. Zhavoronkov, Machine learning on human muscle transcriptomic data for biomarker discovery and tissue-specific drug target identification, Frontiers in Genetics, vol. 9, no. JUL, pp. 1-10, 2018. 2, 3 A. Musa, L. S. Ghoraie, S. D. Zhang, G. Glazko, O. Yli- Harja, M. Dehmer, B. Haibe-Kains, and F. Emmert-Streib, "A review of connectivity map and computational approaches in pharmacogenomics," Briefings in Bioinformatics, vol. 19, no. 3, pp. 506-523, 2018. 2 D. H. Meyer and B. Schumacher, BiT age: A transcriptome-based aging clock near the theoretical limit of accuracy, Aging Cell, vol. 20, no. 3, pp. 1-17, 2021. 2, 3 F. Galkin, P. Mamoshina, K. Kochetov, D. Sidorenko, and A. Zhavoronkov, "DeepMAge: A Methylation Aging Clock Developed with Deep Learning," Aging and Disease, vol. 12, no. 5, pp. 1252-1262, 2021. 2 G. Hannum, J. Guinney, L. Zhao, L. Zhang, G. Hughes, S. V. Sadda, B. Klotzle, M. Bibikova, J. B. Fan, Y. Gao, R. Deconde, M. Chen, I. Rajapakse, S. Friend, T. Ideker, and K. Zhang, Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates, Molecular Cell, vol. 49, no. 2, pp. 359-367, 2013. 2 A. Zhavoronkov, P.Mamoshina, Q. Vanhaelen, M. Scheibye- Knudsen, A. Moskalev, and A. Aliper, Artificial intelligence for aging and longevity research: Recent advances and perspectives, Ageing Research Reviews, vol. 49, no. November 2018, pp. 49-66, 2019. 1 M. V. Blagosklonny, Validation of anti-aging drugs by treating age-related diseases., Aging, vol. 1, no. 3, pp. 281-288, 2009. 1 T. Niccoli and L. Partridge, Ageing as a risk factor for disease, Current Biology, vol. 22, no. 17, pp. R741-R752, 2012. 1 |
| dc.rights.license.spa.fl_str_mv |
Atribución-NoComercial 4.0 Internacional |
| dc.rights.uri.*.fl_str_mv |
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ |
| dc.rights.accessrights.spa.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
| dc.rights.coar.spa.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
| rights_invalid_str_mv |
Atribución-NoComercial 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
| eu_rights_str_mv |
openAccess |
| dc.format.extent.es_CO.fl_str_mv |
7 páginas |
| dc.format.mimetype.es_CO.fl_str_mv |
application/pdf |
| dc.publisher.none.fl_str_mv |
Universidad de los Andes |
| dc.publisher.program.es_CO.fl_str_mv |
Ingeniería Electrónica |
| dc.publisher.faculty.es_CO.fl_str_mv |
Facultad de Ingeniería |
| dc.publisher.department.es_CO.fl_str_mv |
Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica |
| publisher.none.fl_str_mv |
Universidad de los Andes |
| institution |
Universidad de los Andes |
| bitstream.url.fl_str_mv |
https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/600dcc48-72d1-4a43-9250-79aa8fbee635/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/f4b33428-cebe-45f9-af66-944e30aa8c5d/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/fbd87de8-36fc-4ab8-8b50-be6b2f5b14b0/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/1dadf3c6-a324-45b5-93b7-b08b85d12fca/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/33a6a1d1-23f1-496e-8dff-b631361f6eed/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/12002155-120b-473f-a77a-2210e07232a4/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/826829c7-eb6e-4c11-9557-be6f6ac8e5b6/download https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/c16e6217-d51e-4147-87ee-bc80873fb4ba/download |
| bitstream.checksum.fl_str_mv |
24013099e9e6abb1575dc6ce0855efd5 4d512910e5bb18c75669273161bea876 10699e4c480421b9721d6daed07f3f61 3cbd24d4e60565b7c86e6a8f447a2794 bc5bddc75e7f882cc0c9e879538e0245 5aa5c691a1ffe97abd12c2966efcb8d6 acc3ed02c895f5e8b09d89ce1fa14a5d 4491fe1afb58beaaef41a73cf7ff2e27 |
| bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 |
| repository.name.fl_str_mv |
Repositorio institucional Séneca |
| repository.mail.fl_str_mv |
adminrepositorio@uniandes.edu.co |
| _version_ |
1808390184740323328 |
| spelling |
Atribución-NoComercial 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Giraldo Trujillo, Luis Felipea1f75d9b-feb7-44c3-b6a2-94b9de516608600Arbeláez Escalante, Pablo Andrésb386017b-fe04-4081-853a-8327e77a02b3600Mejía Sepúlveda, Gabriel Mateo6b670de1-0654-4de4-9f6e-1ce06d2955e7600Zambrano Jacobo, Andrés FelipeLozano Martínez, Fernando Enrique2022-08-02T21:20:39Z2022-08-02T21:20:39Z2022-07-15http://hdl.handle.net/1992/59498instname:Universidad de los Andesreponame:Repositorio Institucional Sénecarepourl:https://repositorio.uniandes.edu.co/Los relojes de envejecimiento tienen un gran potencial en la biogerontología actual debido a que permiten la evaluación de terapias de manera estandarizada y sin tener que esperar largos tiempos de experimentación. De los biomarcadores disponibles para elaborar estos algoritmos, los perfiles de expresión genética (RNA-Seq) emergen como uno de los mas prometedores gracias a su interpretabilidad directa a nivel proteico y a su posibilidad de integración con otros dominios de investigación. En este trabajo, se propone un novedoso reloj transcriptómico basado en redes convolucionales de grafos que es capaz de integrar (1) información global del perfil de expresión y (2) información estructural extraída de una red genética; para obtener predicciones que aprovechen las ventajas de cada uno de los dominios. Nuestro método, TrAC-GCN, obtiene un desempeño del estado del arte en la regresión de edad cronológica a partir de perfiles de expresión genética (6.18 años de MAE en la base de datos propuesta por Shokhirev et al).Ingeniero ElectrónicoPregrado7 páginasapplication/pdfspaUniversidad de los AndesIngeniería ElectrónicaFacultad de IngenieríaDepartamento de Ingeniería Eléctrica y ElectrónicaTrAC-GCN relojes transcriptómicos de envejecimiento usando redes neuronales convolucionales de grafosTrabajo de grado - Pregradoinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fTexthttp://purl.org/redcol/resource_type/TPEnvejecimientoRegresiónDeep learningRedes convolucionales de grafosIngenieríaF. Galkin, P. Mamoshina, A. Aliper, J. P. de Magalhaes, V. N. Gladyshev, and A. Zhavoronkov, Biohorology and biomarkers of aging: Current state-of-the-art, challenges and opportunities, Ageing Research Reviews, vol. 60, no. September 2019, p. 101050, 2020. 1, 2S. Horvath, DNA methylation age of human tissues and cell types, Genome Biology, vol. 16, no. 1, 2013. 2N. Holzscheck, C. Falckenhayn, J. S¨ohle, B. Kristof, R. Siegner, A. Werner, J. Sch¨ossow, C. J¨urgens, H. V¨olzke, H. Wenck, M. Winnefeld, E. Gr¨onniger, and L. Kaderali, "Modeling transcriptomic age using knowledge-primed artificial neural networks," npj Aging and Mechanisms of Disease, vol. 7, no. 1, 2021. 2, 3, 4, 5T. Wang, J. Bai, and S. Nabavi, "Single-cell classification using graph convolutional networks.," BMC bioinformatics, vol. 22, p. 364, 7 2021. 4M. Fey and J. E. Lenssen, "Fast Graph Representation Learning with PyTorch Geometric," mar 2019. 5M. N. Shokhirev and A. A. Johnson, "Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex," Aging Cell, vol. 20, no. 1, pp. 1-16, 2021. 1, 3, 4, 5A. A. Johnson and M. N. Shokhirev, "Pan-tissue aging clock genes that have intimate connections with the immune system and age-related disease," Rejuvenation Research, vol. 24, no. 5, pp. 377-389, 2021. 3Y. Li, C.-Y. Chen, and W. W. Wasserman, "Deep Feature Selection: Theory and Application to Identify Enhancers and Promoters," Journal of Computational Biology, vol. 23, pp. 322-336, may 2016. 2P. Mamoshina, K. Kochetov, F. Cortese, A. Kovalchuk, A. Aliper, E. Putin, M. Scheibye-Knudsen, C. R. Cantor, N. M. Skjodt, O. Kovalchuk, and A. Zhavoronkov, "Blood Biochemistry Analysis to Detect Smoking Status and Quantify Accelerated Aging in Smokers," Scientific Reports, vol. 9, no. 1, pp. 1-10, 2019. 2P. Mamoshina, K. Kochetov, E. Putin, F. Cortese, A. Aliper, W. S. Lee, S. M. Ahn, L. Uhn, N. Skjodt, O. Kovalchuk, M. Scheibye-Knudsen, and A. Zhavoronkov, "Population specific biomarkers of human aging: A big data study using South Korean, Canadian, and Eastern European patient populations," Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, vol. 73, no. 11, pp. 1482-1490, 2018. 2, 4J. G. Fleischer, R. Schulte, H. H. Tsai, S. Tyagi, A. Ibarra, M. N. Shokhirev, L. Huang, M. W. Hetzer, and S. Navlakha, Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts, Genome Biology, vol. 19, no. 1, pp. 1-8, 2018. 2, 3P. Mamoshina, M. Volosnikova, I. V. Ozerov, E. Putin, E. Skibina, F. Cortese, and A. Zhavoronkov, Machine learning on human muscle transcriptomic data for biomarker discovery and tissue-specific drug target identification, Frontiers in Genetics, vol. 9, no. JUL, pp. 1-10, 2018. 2, 3A. Musa, L. S. Ghoraie, S. D. Zhang, G. Glazko, O. Yli- Harja, M. Dehmer, B. Haibe-Kains, and F. Emmert-Streib, "A review of connectivity map and computational approaches in pharmacogenomics," Briefings in Bioinformatics, vol. 19, no. 3, pp. 506-523, 2018. 2D. H. Meyer and B. Schumacher, BiT age: A transcriptome-based aging clock near the theoretical limit of accuracy, Aging Cell, vol. 20, no. 3, pp. 1-17, 2021. 2, 3F. Galkin, P. Mamoshina, K. Kochetov, D. Sidorenko, and A. Zhavoronkov, "DeepMAge: A Methylation Aging Clock Developed with Deep Learning," Aging and Disease, vol. 12, no. 5, pp. 1252-1262, 2021. 2G. Hannum, J. Guinney, L. Zhao, L. Zhang, G. Hughes, S. V. Sadda, B. Klotzle, M. Bibikova, J. B. Fan, Y. Gao, R. Deconde, M. Chen, I. Rajapakse, S. Friend, T. Ideker, and K. Zhang, Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates, Molecular Cell, vol. 49, no. 2, pp. 359-367, 2013. 2A. Zhavoronkov, P.Mamoshina, Q. Vanhaelen, M. Scheibye- Knudsen, A. Moskalev, and A. Aliper, Artificial intelligence for aging and longevity research: Recent advances and perspectives, Ageing Research Reviews, vol. 49, no. November 2018, pp. 49-66, 2019. 1M. V. Blagosklonny, Validation of anti-aging drugs by treating age-related diseases., Aging, vol. 1, no. 3, pp. 281-288, 2009. 1T. Niccoli and L. Partridge, Ageing as a risk factor for disease, Current Biology, vol. 22, no. 17, pp. R741-R752, 2012. 1201718064PublicationCC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8914https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/600dcc48-72d1-4a43-9250-79aa8fbee635/download24013099e9e6abb1575dc6ce0855efd5MD52THUMBNAILTrAC_GCN_Thesis_Español.pdf.jpgTrAC_GCN_Thesis_Español.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg21509https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/f4b33428-cebe-45f9-af66-944e30aa8c5d/download4d512910e5bb18c75669273161bea876MD56formato_visto_bueno_firmado.pdf.jpgformato_visto_bueno_firmado.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg16257https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/fbd87de8-36fc-4ab8-8b50-be6b2f5b14b0/download10699e4c480421b9721d6daed07f3f61MD58ORIGINALTrAC_GCN_Thesis_Español.pdfTrAC_GCN_Thesis_Español.pdfTrabajo de gradoapplication/pdf216963https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/1dadf3c6-a324-45b5-93b7-b08b85d12fca/download3cbd24d4e60565b7c86e6a8f447a2794MD53formato_visto_bueno_firmado.pdfformato_visto_bueno_firmado.pdfHIDEapplication/pdf491148https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/33a6a1d1-23f1-496e-8dff-b631361f6eed/downloadbc5bddc75e7f882cc0c9e879538e0245MD54LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81810https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/12002155-120b-473f-a77a-2210e07232a4/download5aa5c691a1ffe97abd12c2966efcb8d6MD51TEXTTrAC_GCN_Thesis_Español.pdf.txtTrAC_GCN_Thesis_Español.pdf.txtExtracted texttext/plain31138https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/826829c7-eb6e-4c11-9557-be6f6ac8e5b6/downloadacc3ed02c895f5e8b09d89ce1fa14a5dMD55formato_visto_bueno_firmado.pdf.txtformato_visto_bueno_firmado.pdf.txtExtracted texttext/plain1163https://repositorio.uniandes.edu.co/bitstreams/c16e6217-d51e-4147-87ee-bc80873fb4ba/download4491fe1afb58beaaef41a73cf7ff2e27MD571992/59498oai:repositorio.uniandes.edu.co:1992/594982023-10-10 15:41:39.441http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/open.accesshttps://repositorio.uniandes.edu.coRepositorio institucional Sénecaadminrepositorio@uniandes.edu.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 |