Síntesis de una nueva molécula basada en moduladores CFTR para el tratamiento de la fibrosis quística diseñada mediante cribado virtual basado en estructura y cribado virtual basado en ligandos

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva crónica e incurable que afecta principalmente las vías respiratorias y digestivas como consecuencia de las diversas mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Como consecuencia, la mucosidad en varios órganos se vuelve espesa y pegajosa (Fundación de Fibrosis Quística, 2018). En la actualidad, existen 4 medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad (De la Hoz et al., 2019), sin embargo, sus altos precios los hacen inaccesibles en los países en vía de desarrollo. La presente investigación tuvo como objetivo principal, sintetizar un nuevo fármaco modulador CFTR diseñado mediante una metodología in silico. Por esta razón, se llevó a cabo el cribado virtual basado en estructura, empleando softwares como Avogadro, AutoDookTools y Webinar, permitiendo definir como energía de afinidad promisoria la del fármaco bamocaftor y posteriormente la de la modificación 4. Adicionalmente el cribado virtual basado en ligandos se realizó de manera simultánea empleando softwares como PaDEL Y MATLAB, empleando un modelo QSAR validado que tuvo un valor de R2 de 1,165 y requirió 4 descriptores en la capa de entrada (ATS8i, VE2_DzZ, SpMin1_Bhp, JGI10) y 100 nodos en la capa oculta, permitiendo la predicción de los valores EC50. La predicción de la toxicidad y del valor de LogP se llevaron a cabo empleando sofwares como PreADMET y SwissADME respectivamente y permitieron la selección del bamocaftor, obteniendo posteriormente un análogo con baja toxicidad. Finalmente, se diseñó una ruta sintética de 4 pasos con el fin de obtener el compuesto N-N-dimetil-1,3-difenil-1H-pirazol. Las reacciones se monitorearon mediante CCF y se purificaron empleando cromatografía flash con el fin de obtener el producto deseado. Los rendimientos de reacción fueron del 100,0% en las dos reacciones iniciales. Los primeros 3 productos fueron caracterizados mediante espectroscopía IR confirmando, la obtención del 1,3-difenil-1H-pirazol, sin embargo, debido a la poca cantidad de producto obtenido en la reacción 4, no se pudo confirmar su identidad. Por esta razón, se recomienda emplear mayor cantidad de producto de partida y el empleo de otras técnicas que permitan la caracterización de las moléculas sintetizadas.

• Autores: Morales Ramírez, Andrea
• Tipo de recurso: Trabajo de grado de pregrado
• Fecha de publicación: 2023
• Institución: Universidad El Bosque
• Repositorio: Repositorio U. El Bosque
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/11570
• Acceso en línea: http://hdl.handle.net/20.500.12495/11570
• Palabra clave: Proteína CFTR; Moduladores CFTR; Fibrosis quística; Acoplamiento molecular; Modelo QSAR; Síntesis orgánica; 615.19; CFTR Protein; CFTR Modulators; Cystic Fibrosis; Molecular docking; QSAR Model; Organic synthesis
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• License: Acceso cerrado