Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis

Introducción: La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) abarca todos los tipos de artritis crónica que aparecen antes de los 16 años, con una duración mayor a 6 semanas y cuya causa no se explica por otra patología. La AIJ relacionada con entesitis (ARE), es una entidad clínica donde hay afectación de ar...

Full description

Autores:
Rojas Gomez, Leosirlay Nathaly
Tipo de recurso:
https://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
Fecha de publicación:
2025
Institución:
Universidad El Bosque
Repositorio:
Repositorio U. El Bosque
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/13873
Acceso en línea:
https://hdl.handle.net/20.500.12495/13873
Palabra clave:
Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
Interleucina 17
Interleucina 23
Variantes genómicas
Teceptores de interleucina
Juvenile idiopathic arthritis
Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis
Interleukin 17
Interleukin 23
Genomic variants
Interleukin receptors
WS 270
Rights
License
Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International
id UNBOSQUE2_8f87ae98cc0d6fe434353f65eea1e195
oai_identifier_str oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/13873
network_acronym_str UNBOSQUE2
network_name_str Repositorio U. El Bosque
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
dc.title.translated.none.fl_str_mv Identification of genomic variants of IL17F, IL17 and IL23 receptors in patients with juvenile idiopathic arthritis related to enthesitis
title Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
spellingShingle Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
Interleucina 17
Interleucina 23
Variantes genómicas
Teceptores de interleucina
Juvenile idiopathic arthritis
Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis
Interleukin 17
Interleukin 23
Genomic variants
Interleukin receptors
WS 270
title_short Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
title_full Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
title_fullStr Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
title_full_unstemmed Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
title_sort Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
dc.creator.fl_str_mv Rojas Gomez, Leosirlay Nathaly
dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv Romero-Sánchez, Consuelo
Reina, Maria Fernanda
dc.contributor.author.none.fl_str_mv Rojas Gomez, Leosirlay Nathaly
dc.contributor.orcid.none.fl_str_mv Rojas-Gomez, Leosirlay[0009-0003-9061-9033]
dc.subject.none.fl_str_mv Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
Interleucina 17
Interleucina 23
Variantes genómicas
Teceptores de interleucina
topic Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil relacionada a entesitis
Interleucina 17
Interleucina 23
Variantes genómicas
Teceptores de interleucina
Juvenile idiopathic arthritis
Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis
Interleukin 17
Interleukin 23
Genomic variants
Interleukin receptors
WS 270
dc.subject.keywords.none.fl_str_mv Juvenile idiopathic arthritis
Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis
Interleukin 17
Interleukin 23
Genomic variants
Interleukin receptors
dc.subject.nlm.none.fl_str_mv WS 270
description Introducción: La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) abarca todos los tipos de artritis crónica que aparecen antes de los 16 años, con una duración mayor a 6 semanas y cuya causa no se explica por otra patología. La AIJ relacionada con entesitis (ARE), es una entidad clínica donde hay afectación de articulaciones y entesis, predominantemente de extremidades inferiores, puede afectar también articulación sacroilíaca y columna vertebral; la cascada fisiopatológica de la ARE podría deberse a diferentes mecanismos multifactoriales, dentro de los mecanismos implicados se encuentran el eje IL17/IL23 que hace referencia a la interacción entre estas dos citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria y tiene un papel importante en el progreso de esta, impulsando la inflamación crónica y el daño articular. En Colombia y a nivel mundial es poco lo que se ha investigado acerca de la presencia de variantes de estos genes en población pediátrica con AIJ. Objetivo: Identificar las variantes genómicas de la IL17F, los receptores IL17 e IL23 en pacientes con Artritis Idiopática Juvenil relacionada a entesitis. Metodología: Se seleccionaron 13 pacientes con diagnóstico de AIJ acorde a los criterios ILAR 2001 los cuales se distribuyeron en subtipo ARE y no ARE como grupo control. Se realizó la evaluación de las variantes de un solo nucleótido (SNP) amplificando por reacción en cadena de polimerasa (PCR) un segmento de 600pb de los genes IL17F rs763780, IL17RA rs4819554, IL17RC rs708567 e IL23R rs12401432 y secuenciación Sanger. Se realizó el análisis descriptivo y un análisis bivariado utilizando la prueba de chi cuadrado o prueba exacta de Fisher para las variables cualitativas y en caso variables cuantitativas no paramétricas se utilizó un análisis de U de Mann Whitney. Resultados: De los 13 pacientes evaluados, el 61,8% de la muestra correspondió al sexo masculino, edad media 13,7 años(+/- 2,6), de los 13 pacientes el 53,8% tenían la presencia de al menos uno de los SNP evaluadas, distribuidas igualmente entre los pacientes con ARE y control. El SNP con mayor frecuencia fue el IL17RA rs4819554 en el 46,2%, seguido por el SNPs IL17F rs763780 el cual se encontró en el 23,1% y los menos encontrados fueron IL17RC rs708567 e IL23R rs12401432 los cuales se encontraron en la misma proporción en el 15,4%. Conclusión: No se encontraron diferencias de las variantes IL17F rs763780, IL17RA rs4819554, IL17RC rs708567 e IL23R rs12401432 entre grupos de pacientes con AIJ subtipo ARE y los AIJ no ARE.
publishDate 2025
dc.date.accessioned.none.fl_str_mv 2025-02-06T22:03:14Z
dc.date.available.none.fl_str_mv 2025-02-06T22:03:14Z
dc.date.issued.none.fl_str_mv 2025-01
dc.type.coar.fl_str_mv http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.local.spa.fl_str_mv Tesis/Trabajo de grado - Monografía - Especialización
dc.type.coar.none.fl_str_mv https://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.driver.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.coarversion.none.fl_str_mv https://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
format https://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.identifier.uri.none.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12495/13873
dc.identifier.instname.spa.fl_str_mv instname:Universidad El Bosque
dc.identifier.reponame.spa.fl_str_mv reponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosque
dc.identifier.repourl.none.fl_str_mv repourl:https://repositorio.unbosque.edu.co
url https://hdl.handle.net/20.500.12495/13873
identifier_str_mv instname:Universidad El Bosque
reponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosque
repourl:https://repositorio.unbosque.edu.co
dc.language.iso.fl_str_mv spa
language spa
dc.relation.references.none.fl_str_mv 1. Barut K, Adrovic A, Şahin S, Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017;34(2):90-101.
2. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007;369(9563):767-778.
3. Zaripova LN, Midgley A, Christmas SE, Beresford MW, Baildam EM, Oldershaw RA. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19(1):135
4. Martini A, Lovell DJ, Albani S, Brunner HI, Hyrich KL, Thompson SD, Ruperto N. Juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):5.
5. McCurdy D, Parsa MF. Updates in Juvenile Idiopathic Arthritis. Adv Pediatr. 2021;68:143-170.
6. Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am. 2012;59(2):301-27.
7. Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2011;377(9783):2138-49
8. Mahmud SA, Binstadt BA. Autoantibodies in the Pathogenesis, Diagnosis, and Prognosis of Juvenile Idiopathic Arthritis. Front Immunol. 2019;9:3168.
9. Onel K, Rumsey DG, Shenoi S. Juvenile Idiopathic Arthritis Treatment Updates. Rheum Dis Clin North Am. 2021;47(4):545-563.
10. Martini A, Lovell DJ. Juvenile idiopathic arthritis: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis. 2010;69(7):1260-3
11. Ringold S. Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. In: Petty RE, Lindsley C, Wedderburn L, et al, editors.Textbook of pediatric rheumatology. 8th edition. Elsevier; 2020.p.241-9.
12. Rosenberg AM, Cron RQ. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis. In: Petty RE, Lindsley C, Wedderburn L, et al, editors. Textbook of pediatric rheumatology. 8th edition. Elsevier; 2020. p. 228–40.
13. Stoll ML, Zurakowski D, Nigrovic LE, Nichols DP, Sundel RP, Nigrovic PA. Patients with juvenile psoriatic arthritis comprise two distinct populations. Arthritis Rheum. 2006;54(11):3564-72.
14. Stoll ML, Punaro M. Psoriatic juvenile idiopathic arthritis: a tale of two subgroups. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):437-43
15. Aggarwal A, Misra DP. Enthesitis-related arthritis. Clin Rheumatol. 2015;34(11):1839-46. doi: 10.1007/s10067-015-3029-4.
16. Gonzalez T, Malagon C, Guarnizo P, Mosquera AC, Chila-Moreno L, Romero Sanchez C. Autoantibodies and Gastrointestinal Symptoms in Colombian Children with Juvenile Idiopathic. Arthritis. Curr Rheumatol Rev.2018;14(2):163-171. doi:10.2174/1573397114666180108110429.
17. Rigante D, Bosco A, Esposito S. The Etiology of Juvenile Idiopathic Arthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;49(2):253-61. doi: 10.1007/s12016-0148460-9.
18. Carlens C, Jacobsson L, Brandt L, Cnattingius S, Stephansson O, Askling J. Perinatal characteristics, early life infections and later risk of rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1159-64. doi: 10.1136/ard.2008.089342.
19. Hersh AO, Prahalad S. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:113-24. doi:10.1016/j.jaut.2015.08.002.
20. Mistry RR, Patro P, Agarwal V, Misra DP. Enthesitis-related arthritis: current perspectives. Open Access Rheumatol. 2019;11:19-31. doi:10.2147/OARRR.S163677.
21. Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416-26. doi:10.1038/nrrheum.2011.68.
22. Horton DB, Shenoi S. Review of environmental factors and juvenile idiopathic arthritis. Open Access Rheumatol. 2019;11:253-267.doi:10.2147/OARRR.S165916.
23. De Silvestri A, Capittini C, Poddighe D, Marseglia GL, Mascaretti L, Bevilacqua E, Scotti V, Rebuffi C, Pasi A, Martinetti M, Tinelli C. HLA-DRB1 alleles and juvenile idiopathic arthritis: Diagnostic clues emerging from a meta-analysis. Autoimmun Rev. 2017;16(12):1230-1236. doi:10.1016/j.autrev.2017.10.007
24. Nistala K, Moncrieffe H, Newton KR, Varsani H, Hunter P, Wedderburn LR. Interleukin-17-producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis, but have a reciprocal relationship to regulatory T cell numbers. Arthritis Rheum. 2008;58(3):875-87. doi:10.1002/art.23291
25. Stoll ML, Punaro M. Psoriatic juvenile idiopathic arthritis: a tale of two subgroups. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):437-43. doi:10.1097/BOR.0b013e328348b278
26. Tse S. Enthesitis-Related Arthritis . In: Petty RE, Lindsley C, Wedderburn L, et al, editors. Textbook of pediatric rheumatology. 8th edition. Elsevier; 2020. p. 250–267
27. Vecellio M, Hake VX, Davidson C, Carena MC, Wordsworth BP, Selmi C. The IL-17/IL-23 Axis and Its Genetic Contribution to Psoriatic Arthritis. Front Immunol. 2021;11:596086. doi:10.3389/fimmu.2020.596086.
28. Boutet MA, Nerviani A, Gallo Afflitto G, Pitzalis C. Role of the IL-23/IL-17 Axis in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Clinical Importance of Its Divergence in Skin and Joints. Int J Mol Sci. 2018;19(2):530. doi:10.3390/ijms19020530
29. McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019;50(4):892-906. doi:10.1016/j.immuni.2019.03.021
30. Gaffen SL. Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunoly 2011;23(5):613-9. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.006
31. Sherlock JP, Cua DJ. Interleukin-23 in perspective. Rheumatology (Oxford). 2021;60(Suppl 4):iv1-iv3. doi: 10.1093/rheumatology/keab461.
32. Duvallet E, Semerano L, Assier E, Falgarone G, Boissier MC. Interleukin-23: a key cytokine in inflammatory diseases. Ann Med. 2011;43(7):503-11. doi: 10.3109/07853890.2011.577093.
33. Koper-Lenkiewicz OM, Sutkowska K, Wawrusiewicz-Kurylonek N, Kowalewska E, Matowicka-Karna J. Proinflammatory Cytokines (IL-1, -6, -8, 15, -17, -18, -23, TNF-α) Single Nucleotide Polymorphisms in Rheumatoid Arthritis-A Literature Review. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2106. doi: 10.3390/ijms23042106.
34. Wielińska J, Świerkot J, Kolossa K, Bugaj B, Chaszczewska-Markowska M, Jeka S, Bogunia-Kubik K. Polymorphisms within Genes Coding for IL-17A and F and Their Receptor as Clinical Hallmarks in Ankylosing Spondylitis. Mediators Inflamm. 2021;2021:3125922. doi: 10.1155/2021/3125922.
35. Matsunaga Y, Clark T, Wanek AG, Bitoun JP, Gong Q, Good M, Kolls JK. Intestinal IL-17R Signaling Controls Secretory IgA and Oxidase Balance in Citrobacter rodentium Infection. J Immunol. 2021;206(4):766-775. doi: 10.4049/jimmunol.2000591
36. Romero-Sánchez C, Bautista-Molano W, Parra V, De Avila J, Rueda JC, BelloGualtero JM, Londoño J, Valle-Oñate R. Gastrointestinal Symptoms and Elevated Levels of Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibodies Are Associated with Higher Disease Activity in Colombian Patients with Spondyloarthritis. Int J Rheumatol. 2017;2017:4029584. doi: 10.1155/2017/4029584
37. Salas-Cuestas F, Bautista-Molano W, Bello-Gualtero JM, Arias I, Castillo DM, Chila-Moreno L, Valle-Oñate R, Herrera D, Romero-Sánchez C. Higher Levels of Secretory IgA Are Associated with Low Disease Activity Index in Patients with Reactive Arthritis and Undifferentiated Spondyloarthritis. Front Immunol. 2017;8:476. doi:10.3389/fimmu.2017.00476.
38. Zhang M, Peng L, Li W, Duan Y, Liu X, Chen S, Deng J, Liu X. IL12B and IL17 genes polymorphisms associated with differential susceptibility to juvenile idiopathic arthritis and juvenile-onset systemic lupus erythematosus in Chinese children. Medicine (Baltimore). 2023;102(31):e34477. doi:10.1097/MD.0000000000034477.
39. Ismail AM, Higazi AM, Nomeir HM, Farag NM. IL-23/Th17 pathway and IL17A gene polymorphism in Egyptian children with immune thrombocbytopenic purpura. Ital J Pediatr. 2021;47(1):178. doi:10.1186/s13052-021-01131-3.
40. Hazlett J, Stamp LK, Merriman T, Highton J, Hessian PA. IL-23R rs11209026 polymorphism modulates IL-17A expression in patients with rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2012;13(3):282-7. doi:10.1038/gene.2011.80.
41. Bogunia-Kubik K, Świerkot J, Malak A, Wysoczańska B, Nowak B, Białowąs K, Gębura K, Korman L, Wiland P. IL-17A, IL-17F and IL-23R Gene Polymorphisms in Polish Patients with Rheumatoid Arthritis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2015;63(3):215-21. doi:10.1007/s00005-014-0319-5.
42. Catanoso MG, Boiardi L, Macchioni P, Garagnani P, Sazzini M, De Fanti S, Farnetti E, Casali B, Chiarolanza I, Nicoli D, Luiselli D, Salvarani C. IL-23A, IL23R, IL-17A and IL-17R polymorphisms in different psoriatic arthritis clinical manifestations in the northern Italian population. Rheumatol Int. 2013;33(5):1165-76. doi:10.1007/s00296-012-2501-6.
43. Vidal-Castiñeira JR, López-Vázquez A, Diaz-Peña R, Diaz-Bulnes P, MartinezCamblor P, Coto E, Coto-Segura P, Bruges-Armas J, Pinto JA, Blanco FJ, Sánchez A, Mulero J, Queiro R, Lopez-Larrea C. A Single Nucleotide Polymorphism in the Il17ra Promoter Is Associated with Functional Severity of Ankylosing Spondylitis. PLoS One. 2016 ;11(7):e0158905. doi:10.1371/journal.pone.0158905.
44. Cheng L, Yu H, Jiang Y, He J, Pu S, Li X, Zhang L. Lack of Association between Genetic Polymorphisms of JAK-STAT Signaling Pathway Genes and Acute Anterior Uveitis in Han Chinese. Biomed Res Int. 2016;2016:5896906. doi: 10.1155/2016/5896906.
45. Deng Y, Xu W, Gao X, Chen Y, Yang H, Shao M, Pan F. JAK-STAT signaling pathway-related gene single nucleotide polymorphisms and susceptibility to ankylosing spondylitis in eastern Chinese Han population. Clin Rheumatol. 2023;42(2):549-562. doi: 10.1007/s10067-022-06435-1
46. Gomes da Silva IIF, Angelo HD, Rushansky E, Mariano MH, Maia MMD, de Souza PRE. Interleukin (IL)-23 Receptor, IL-17A and IL-17F Gene Polymorphisms in Brazilian Patients with Rheumatoid Arthritis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2017;65(6):537-543. doi:10.1007/s00005-017-0473-7.
47. Louahchi S, Allam I, Berkani L, Boucharef A, Abdesemed A, Khaldoun N, Nebbab A, Ladjouze A, Djidjik R. Association study of single nucleotide polymorphisms of IL23R and IL17 in rheumatoid arthritis in the Algerian population. Acta Reumatol Port. 2016;41(2):151-7.
48. Villalpando-Vargas FV, Rivera-Valdés JJ, Alvarado-Navarro A, Huerta-Olvera SG, Macías-Barragán J, Martínez-López E, Graciano-Machuca O. Association between IL-17A, IL-17F and IL-17RA gene polymorphisms and susceptibility to psoriasis and psoriatic arthritis: a meta-analysis. Inflamm Res. 2021;70(1012):1201-1210. doi:10.1007/s00011-021-01514-6.
49. Angelis A, Kanavos P, López-Bastida J, Linertová R, Serrano-Aguilar P; BURQOL-RD Research Network. Socioeconomic costs and health-related quality of life in juvenile idiopathic arthritis: a cost-of-illness study in the United Kingdom. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:321. doi:10.1186/s12891016-1129-1.
50. Espitia G, Martin-Marin M, Fernandez-Ávila D. Prevalencia de las enfermedades reumáticas juveniles en Colombia entre los años 2015 – 2019. Tesis para optar a especialidad médica. Colombia; 2019.
51. Rocha Loures MA, Macedo LC, Reis DM, Oliveira CF, Meneguetti JL, Martines GF, et al. Influence of TNF and IL17 gene polymorphisms on the spondyloarthritis immunopathogenesis, regardless of HLA-B27, in a Brazilian population. Mediators Inflamm. 2018;2018.
52. Yang, Bin et al. “IL-23R and IL-17A polymorphisms correlate with susceptibility of ankylosing spondylitis in a Southwest Chinese population.” Oncotarget vol. 8,41 70310-70316. 2017, doi:10.18632/oncotarget.20319
dc.rights.en.fl_str_mv Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International
dc.rights.coar.fl_str_mv http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.uri.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.rights.local.spa.fl_str_mv Acceso abierto
dc.rights.accessrights.none.fl_str_mv https://purl.org/coar/access_right/c_abf2
rights_invalid_str_mv Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Acceso abierto
https://purl.org/coar/access_right/c_abf2
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.format.mimetype.none.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.program.spa.fl_str_mv Especialización en Reumatología Pediátrica
dc.publisher.grantor.spa.fl_str_mv Universidad El Bosque
dc.publisher.faculty.spa.fl_str_mv Facultad de Medicina
institution Universidad El Bosque
bitstream.url.fl_str_mv https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/b94ba836-118c-44c9-b56f-49035d10db1c/download
https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/1b2d51c0-76c2-4276-a5b3-695a82160955/download
https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/ba4dcf8d-c10e-46db-af77-4b21ead6bb40/download
https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/9327c42b-379c-4e3b-9f85-09519d6eeaed/download
https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/7f63034d-bf13-4f1f-8a54-7b6d06a46e2c/download
https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/16d76a0b-546a-4159-9ab0-e3e308e96900/download
https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/d1a6968c-8fe1-4e3d-8803-57d978c19296/download
bitstream.checksum.fl_str_mv 5643bfd9bcf29d560eeec56d584edaa9
b59746b060acf0e209515c7cecb9dbbe
b4505aabc2a88567bd2f4ca4799bbf4b
22457af444055f820d20d0b4c1659e6e
17cc15b951e7cc6b3728a574117320f9
d588bb5fa0d58d66a8a142f627974c73
d33233a906ddb392dfacfb872c3d0d16
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositorio Institucional Universidad El Bosque
repository.mail.fl_str_mv bibliotecas@biteca.com
_version_ 1828164668903915520
spelling Romero-Sánchez, ConsueloReina, Maria FernandaRojas Gomez, Leosirlay NathalyRojas-Gomez, Leosirlay[0009-0003-9061-9033]2025-02-06T22:03:14Z2025-02-06T22:03:14Z2025-01https://hdl.handle.net/20.500.12495/13873instname:Universidad El Bosquereponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosquerepourl:https://repositorio.unbosque.edu.coIntroducción: La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) abarca todos los tipos de artritis crónica que aparecen antes de los 16 años, con una duración mayor a 6 semanas y cuya causa no se explica por otra patología. La AIJ relacionada con entesitis (ARE), es una entidad clínica donde hay afectación de articulaciones y entesis, predominantemente de extremidades inferiores, puede afectar también articulación sacroilíaca y columna vertebral; la cascada fisiopatológica de la ARE podría deberse a diferentes mecanismos multifactoriales, dentro de los mecanismos implicados se encuentran el eje IL17/IL23 que hace referencia a la interacción entre estas dos citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria y tiene un papel importante en el progreso de esta, impulsando la inflamación crónica y el daño articular. En Colombia y a nivel mundial es poco lo que se ha investigado acerca de la presencia de variantes de estos genes en población pediátrica con AIJ. Objetivo: Identificar las variantes genómicas de la IL17F, los receptores IL17 e IL23 en pacientes con Artritis Idiopática Juvenil relacionada a entesitis. Metodología: Se seleccionaron 13 pacientes con diagnóstico de AIJ acorde a los criterios ILAR 2001 los cuales se distribuyeron en subtipo ARE y no ARE como grupo control. Se realizó la evaluación de las variantes de un solo nucleótido (SNP) amplificando por reacción en cadena de polimerasa (PCR) un segmento de 600pb de los genes IL17F rs763780, IL17RA rs4819554, IL17RC rs708567 e IL23R rs12401432 y secuenciación Sanger. Se realizó el análisis descriptivo y un análisis bivariado utilizando la prueba de chi cuadrado o prueba exacta de Fisher para las variables cualitativas y en caso variables cuantitativas no paramétricas se utilizó un análisis de U de Mann Whitney. Resultados: De los 13 pacientes evaluados, el 61,8% de la muestra correspondió al sexo masculino, edad media 13,7 años(+/- 2,6), de los 13 pacientes el 53,8% tenían la presencia de al menos uno de los SNP evaluadas, distribuidas igualmente entre los pacientes con ARE y control. El SNP con mayor frecuencia fue el IL17RA rs4819554 en el 46,2%, seguido por el SNPs IL17F rs763780 el cual se encontró en el 23,1% y los menos encontrados fueron IL17RC rs708567 e IL23R rs12401432 los cuales se encontraron en la misma proporción en el 15,4%. Conclusión: No se encontraron diferencias de las variantes IL17F rs763780, IL17RA rs4819554, IL17RC rs708567 e IL23R rs12401432 entre grupos de pacientes con AIJ subtipo ARE y los AIJ no ARE.Hospital Militar CentralEspecialista en Reumatología PediátricaEspecializaciónIntroduction: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) encompasses all types of chronic arthritis that appear before the age of 16 years, with a duration of more than 6 weeks and whose cause is not explained by another pathology. JIA related to enthesitis (ERA), is a clinical entity where there is involvement of joints and entheses, predominantly of lower extremities, it can also affect sacroiliac joint and spine; the pathophysiological cascade of ERA could be due to different multifactorial mechanisms, within the mechanisms involved are the IL17/IL23 axis that refers to the interaction between these two cytokines involved in the inflammatory response and has an important role in the progress of this, driving chronic inflammation and joint damage. In Colombia and worldwide, little research has been done on the presence of variants of these genes in the pediatric population with JIA. Objective: To identify genomic variants of IL17F, IL17 and IL23 receptors in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis related to enthesitis. Methodology: 13 patients with a diagnosis of JIA according to ILAR 2001 criteria were selected and distributed into ERA and non-ERA subtypes as a control group. The evaluation of single nucleotide variants (SNP) was performed by polymerase chain reaction (PCR) amplification of a 600bp segment of the IL17F rs763780, IL17RA rs4819554, IL17RC rs708567 and IL23R rs12401432 genes and Sanger sequencing. Descriptive analysis and bivariate analysis were performed using the chi-square test or Fisher's exact test for qualitative variables and in case of non-parametric quantitative variables a Mann Whitney U analysis was used. Results: Of the 13 patients evaluated, 61.8% of the sample corresponded to male sex, mean age 13.7 years (+/- 2.6), of the 13 patients 53.8% had the presence of at least one of the SNPs evaluated, equally distributed between patients with ARD and control. The SNP with the highest frequency was IL17RA rs4819554 in 46.2%, followed by IL17F SNPs rs763780 which was found in 23.1% and the least found were IL17RC rs708567 and IL23R rs12401432 which were found in the same proportion in 15.4%. Conclusion: No differences were found in IL17F rs763780, IL17RA rs4819554, IL17RC rs708567 and IL23R rs12401432 variants between groups of patients with ERA subtype JIA and non-ERA JIA.application/pdfAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Acceso abiertohttps://purl.org/coar/access_right/c_abf2http://purl.org/coar/access_right/c_abf2Artritis idiopática juvenilArtritis idiopática juvenil relacionada a entesitisInterleucina 17Interleucina 23Variantes genómicasTeceptores de interleucinaJuvenile idiopathic arthritisEnthesitis-related juvenile idiopathic arthritisInterleukin 17Interleukin 23Genomic variantsInterleukin receptorsWS 270Identificación de variantes genómicas de la IL17F, receptores IL17 e IL23 en pacientes con artritis idiopática juvenil relacionada a entesitisIdentification of genomic variants of IL17F, IL17 and IL23 receptors in patients with juvenile idiopathic arthritis related to enthesitisEspecialización en Reumatología PediátricaUniversidad El BosqueFacultad de MedicinaTesis/Trabajo de grado - Monografía - Especializaciónhttps://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fhttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1finfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa1. Barut K, Adrovic A, Şahin S, Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017;34(2):90-101.2. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007;369(9563):767-778.3. Zaripova LN, Midgley A, Christmas SE, Beresford MW, Baildam EM, Oldershaw RA. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19(1):1354. Martini A, Lovell DJ, Albani S, Brunner HI, Hyrich KL, Thompson SD, Ruperto N. Juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):5.5. McCurdy D, Parsa MF. Updates in Juvenile Idiopathic Arthritis. Adv Pediatr. 2021;68:143-170.6. Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am. 2012;59(2):301-27.7. Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2011;377(9783):2138-498. Mahmud SA, Binstadt BA. Autoantibodies in the Pathogenesis, Diagnosis, and Prognosis of Juvenile Idiopathic Arthritis. Front Immunol. 2019;9:3168.9. Onel K, Rumsey DG, Shenoi S. Juvenile Idiopathic Arthritis Treatment Updates. Rheum Dis Clin North Am. 2021;47(4):545-563.10. Martini A, Lovell DJ. Juvenile idiopathic arthritis: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis. 2010;69(7):1260-311. Ringold S. Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. In: Petty RE, Lindsley C, Wedderburn L, et al, editors.Textbook of pediatric rheumatology. 8th edition. Elsevier; 2020.p.241-9.12. Rosenberg AM, Cron RQ. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis. In: Petty RE, Lindsley C, Wedderburn L, et al, editors. Textbook of pediatric rheumatology. 8th edition. Elsevier; 2020. p. 228–40.13. Stoll ML, Zurakowski D, Nigrovic LE, Nichols DP, Sundel RP, Nigrovic PA. Patients with juvenile psoriatic arthritis comprise two distinct populations. Arthritis Rheum. 2006;54(11):3564-72.14. Stoll ML, Punaro M. Psoriatic juvenile idiopathic arthritis: a tale of two subgroups. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):437-4315. Aggarwal A, Misra DP. Enthesitis-related arthritis. Clin Rheumatol. 2015;34(11):1839-46. doi: 10.1007/s10067-015-3029-4.16. Gonzalez T, Malagon C, Guarnizo P, Mosquera AC, Chila-Moreno L, Romero Sanchez C. Autoantibodies and Gastrointestinal Symptoms in Colombian Children with Juvenile Idiopathic. Arthritis. Curr Rheumatol Rev.2018;14(2):163-171. doi:10.2174/1573397114666180108110429.17. Rigante D, Bosco A, Esposito S. The Etiology of Juvenile Idiopathic Arthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;49(2):253-61. doi: 10.1007/s12016-0148460-9.18. Carlens C, Jacobsson L, Brandt L, Cnattingius S, Stephansson O, Askling J. Perinatal characteristics, early life infections and later risk of rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1159-64. doi: 10.1136/ard.2008.089342.19. Hersh AO, Prahalad S. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:113-24. doi:10.1016/j.jaut.2015.08.002.20. Mistry RR, Patro P, Agarwal V, Misra DP. Enthesitis-related arthritis: current perspectives. Open Access Rheumatol. 2019;11:19-31. doi:10.2147/OARRR.S163677.21. Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416-26. doi:10.1038/nrrheum.2011.68.22. Horton DB, Shenoi S. Review of environmental factors and juvenile idiopathic arthritis. Open Access Rheumatol. 2019;11:253-267.doi:10.2147/OARRR.S165916.23. De Silvestri A, Capittini C, Poddighe D, Marseglia GL, Mascaretti L, Bevilacqua E, Scotti V, Rebuffi C, Pasi A, Martinetti M, Tinelli C. HLA-DRB1 alleles and juvenile idiopathic arthritis: Diagnostic clues emerging from a meta-analysis. Autoimmun Rev. 2017;16(12):1230-1236. doi:10.1016/j.autrev.2017.10.00724. Nistala K, Moncrieffe H, Newton KR, Varsani H, Hunter P, Wedderburn LR. Interleukin-17-producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis, but have a reciprocal relationship to regulatory T cell numbers. Arthritis Rheum. 2008;58(3):875-87. doi:10.1002/art.2329125. Stoll ML, Punaro M. Psoriatic juvenile idiopathic arthritis: a tale of two subgroups. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):437-43. doi:10.1097/BOR.0b013e328348b27826. Tse S. Enthesitis-Related Arthritis . In: Petty RE, Lindsley C, Wedderburn L, et al, editors. Textbook of pediatric rheumatology. 8th edition. Elsevier; 2020. p. 250–26727. Vecellio M, Hake VX, Davidson C, Carena MC, Wordsworth BP, Selmi C. The IL-17/IL-23 Axis and Its Genetic Contribution to Psoriatic Arthritis. Front Immunol. 2021;11:596086. doi:10.3389/fimmu.2020.596086.28. Boutet MA, Nerviani A, Gallo Afflitto G, Pitzalis C. Role of the IL-23/IL-17 Axis in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Clinical Importance of Its Divergence in Skin and Joints. Int J Mol Sci. 2018;19(2):530. doi:10.3390/ijms1902053029. McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019;50(4):892-906. doi:10.1016/j.immuni.2019.03.02130. Gaffen SL. Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunoly 2011;23(5):613-9. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.00631. Sherlock JP, Cua DJ. Interleukin-23 in perspective. Rheumatology (Oxford). 2021;60(Suppl 4):iv1-iv3. doi: 10.1093/rheumatology/keab461.32. Duvallet E, Semerano L, Assier E, Falgarone G, Boissier MC. Interleukin-23: a key cytokine in inflammatory diseases. Ann Med. 2011;43(7):503-11. doi: 10.3109/07853890.2011.577093.33. Koper-Lenkiewicz OM, Sutkowska K, Wawrusiewicz-Kurylonek N, Kowalewska E, Matowicka-Karna J. Proinflammatory Cytokines (IL-1, -6, -8, 15, -17, -18, -23, TNF-α) Single Nucleotide Polymorphisms in Rheumatoid Arthritis-A Literature Review. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2106. doi: 10.3390/ijms23042106.34. Wielińska J, Świerkot J, Kolossa K, Bugaj B, Chaszczewska-Markowska M, Jeka S, Bogunia-Kubik K. Polymorphisms within Genes Coding for IL-17A and F and Their Receptor as Clinical Hallmarks in Ankylosing Spondylitis. Mediators Inflamm. 2021;2021:3125922. doi: 10.1155/2021/3125922.35. Matsunaga Y, Clark T, Wanek AG, Bitoun JP, Gong Q, Good M, Kolls JK. Intestinal IL-17R Signaling Controls Secretory IgA and Oxidase Balance in Citrobacter rodentium Infection. J Immunol. 2021;206(4):766-775. doi: 10.4049/jimmunol.200059136. Romero-Sánchez C, Bautista-Molano W, Parra V, De Avila J, Rueda JC, BelloGualtero JM, Londoño J, Valle-Oñate R. Gastrointestinal Symptoms and Elevated Levels of Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibodies Are Associated with Higher Disease Activity in Colombian Patients with Spondyloarthritis. Int J Rheumatol. 2017;2017:4029584. doi: 10.1155/2017/402958437. Salas-Cuestas F, Bautista-Molano W, Bello-Gualtero JM, Arias I, Castillo DM, Chila-Moreno L, Valle-Oñate R, Herrera D, Romero-Sánchez C. Higher Levels of Secretory IgA Are Associated with Low Disease Activity Index in Patients with Reactive Arthritis and Undifferentiated Spondyloarthritis. Front Immunol. 2017;8:476. doi:10.3389/fimmu.2017.00476.38. Zhang M, Peng L, Li W, Duan Y, Liu X, Chen S, Deng J, Liu X. IL12B and IL17 genes polymorphisms associated with differential susceptibility to juvenile idiopathic arthritis and juvenile-onset systemic lupus erythematosus in Chinese children. Medicine (Baltimore). 2023;102(31):e34477. doi:10.1097/MD.0000000000034477.39. Ismail AM, Higazi AM, Nomeir HM, Farag NM. IL-23/Th17 pathway and IL17A gene polymorphism in Egyptian children with immune thrombocbytopenic purpura. Ital J Pediatr. 2021;47(1):178. doi:10.1186/s13052-021-01131-3.40. Hazlett J, Stamp LK, Merriman T, Highton J, Hessian PA. IL-23R rs11209026 polymorphism modulates IL-17A expression in patients with rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2012;13(3):282-7. doi:10.1038/gene.2011.80.41. Bogunia-Kubik K, Świerkot J, Malak A, Wysoczańska B, Nowak B, Białowąs K, Gębura K, Korman L, Wiland P. IL-17A, IL-17F and IL-23R Gene Polymorphisms in Polish Patients with Rheumatoid Arthritis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2015;63(3):215-21. doi:10.1007/s00005-014-0319-5.42. Catanoso MG, Boiardi L, Macchioni P, Garagnani P, Sazzini M, De Fanti S, Farnetti E, Casali B, Chiarolanza I, Nicoli D, Luiselli D, Salvarani C. IL-23A, IL23R, IL-17A and IL-17R polymorphisms in different psoriatic arthritis clinical manifestations in the northern Italian population. Rheumatol Int. 2013;33(5):1165-76. doi:10.1007/s00296-012-2501-6.43. Vidal-Castiñeira JR, López-Vázquez A, Diaz-Peña R, Diaz-Bulnes P, MartinezCamblor P, Coto E, Coto-Segura P, Bruges-Armas J, Pinto JA, Blanco FJ, Sánchez A, Mulero J, Queiro R, Lopez-Larrea C. A Single Nucleotide Polymorphism in the Il17ra Promoter Is Associated with Functional Severity of Ankylosing Spondylitis. PLoS One. 2016 ;11(7):e0158905. doi:10.1371/journal.pone.0158905.44. Cheng L, Yu H, Jiang Y, He J, Pu S, Li X, Zhang L. Lack of Association between Genetic Polymorphisms of JAK-STAT Signaling Pathway Genes and Acute Anterior Uveitis in Han Chinese. Biomed Res Int. 2016;2016:5896906. doi: 10.1155/2016/5896906.45. Deng Y, Xu W, Gao X, Chen Y, Yang H, Shao M, Pan F. JAK-STAT signaling pathway-related gene single nucleotide polymorphisms and susceptibility to ankylosing spondylitis in eastern Chinese Han population. Clin Rheumatol. 2023;42(2):549-562. doi: 10.1007/s10067-022-06435-146. Gomes da Silva IIF, Angelo HD, Rushansky E, Mariano MH, Maia MMD, de Souza PRE. Interleukin (IL)-23 Receptor, IL-17A and IL-17F Gene Polymorphisms in Brazilian Patients with Rheumatoid Arthritis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2017;65(6):537-543. doi:10.1007/s00005-017-0473-7.47. Louahchi S, Allam I, Berkani L, Boucharef A, Abdesemed A, Khaldoun N, Nebbab A, Ladjouze A, Djidjik R. Association study of single nucleotide polymorphisms of IL23R and IL17 in rheumatoid arthritis in the Algerian population. Acta Reumatol Port. 2016;41(2):151-7.48. Villalpando-Vargas FV, Rivera-Valdés JJ, Alvarado-Navarro A, Huerta-Olvera SG, Macías-Barragán J, Martínez-López E, Graciano-Machuca O. Association between IL-17A, IL-17F and IL-17RA gene polymorphisms and susceptibility to psoriasis and psoriatic arthritis: a meta-analysis. Inflamm Res. 2021;70(1012):1201-1210. doi:10.1007/s00011-021-01514-6.49. Angelis A, Kanavos P, López-Bastida J, Linertová R, Serrano-Aguilar P; BURQOL-RD Research Network. Socioeconomic costs and health-related quality of life in juvenile idiopathic arthritis: a cost-of-illness study in the United Kingdom. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:321. doi:10.1186/s12891016-1129-1.50. Espitia G, Martin-Marin M, Fernandez-Ávila D. Prevalencia de las enfermedades reumáticas juveniles en Colombia entre los años 2015 – 2019. Tesis para optar a especialidad médica. Colombia; 2019.51. Rocha Loures MA, Macedo LC, Reis DM, Oliveira CF, Meneguetti JL, Martines GF, et al. Influence of TNF and IL17 gene polymorphisms on the spondyloarthritis immunopathogenesis, regardless of HLA-B27, in a Brazilian population. Mediators Inflamm. 2018;2018.52. Yang, Bin et al. “IL-23R and IL-17A polymorphisms correlate with susceptibility of ankylosing spondylitis in a Southwest Chinese population.” Oncotarget vol. 8,41 70310-70316. 2017, doi:10.18632/oncotarget.20319spaCC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-81160https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/b94ba836-118c-44c9-b56f-49035d10db1c/download5643bfd9bcf29d560eeec56d584edaa9MD55TEXTTrabajo de grado.pdf.txtTrabajo de grado.pdf.txtExtracted texttext/plain89505https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/1b2d51c0-76c2-4276-a5b3-695a82160955/downloadb59746b060acf0e209515c7cecb9dbbeMD58THUMBNAILTrabajo de grado.pdf.jpgTrabajo de grado.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2765https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/ba4dcf8d-c10e-46db-af77-4b21ead6bb40/downloadb4505aabc2a88567bd2f4ca4799bbf4bMD59ORIGINALTrabajo de grado.pdfTrabajo de grado.pdfapplication/pdf585794https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/9327c42b-379c-4e3b-9f85-09519d6eeaed/download22457af444055f820d20d0b4c1659e6eMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82000https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/7f63034d-bf13-4f1f-8a54-7b6d06a46e2c/download17cc15b951e7cc6b3728a574117320f9MD54Carta de autorizacion.pdfapplication/pdf140575https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/16d76a0b-546a-4159-9ab0-e3e308e96900/downloadd588bb5fa0d58d66a8a142f627974c73MD56Anexo 1 Acta de aprobacion.pdfapplication/pdf172133https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/d1a6968c-8fe1-4e3d-8803-57d978c19296/downloadd33233a906ddb392dfacfb872c3d0d16MD5720.500.12495/13873oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/138732025-02-07 03:09:20.291http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 Internationalembargo2027-02-05https://repositorio.unbosque.edu.coRepositorio Institucional Universidad El Bosquebibliotecas@biteca.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

Publicaciones similares