Desarrollo y síntesis de un análogo de los quimioterapéuticos inhibidores de la topoisomerasa I, por metodologías de cribado virtual basadas en cambios bioisostéricos y QSAR

La incidencia del cáncer colorrectal ha aumentado considerablemente, convirtiéndolo en un problema de salud pública global. Su complejidad genera diagnósticos tardíos y tratamientos con baja eficacia, lo que conlleva a una alta carga de efectos adversos para los pacientes. En respuesta a esta problemática, se diseñó y sintetizó un nuevo análogo inhibidor de la ADN topoisomerasa 1. Este proceso se basó en el diseño racional de fármacos, utilizando cambios bioisostéricos y metodologías de SBVS y LBVS con machine learning. Se desarrollaron tres modelos predictivos validados en líneas celulares de cáncer colorrectal HCT-116, HCT-8 y HT-29. Entre 59 análogos diseñados, el A12 se destaca por sus mejoras en comparación con Irinotecan, Topotecan y Doxorubicina. A12 presenta una buena afinidad por la ADN topoisomerasa 1 (6,8 Kcal/mol) y un menor IC50 (0,23 μM en HCT- 116). Además, presenta mejoras farmacocinéticas (PPB 89,6%, Log P 3,22) y un perfil de toxicidad similar a los fármacos comerciales. El desarrollo del análogo A12 representa un avance significativo en la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para el cáncer colorrectal. Sus propiedades farmacológicas y de seguridad lo convierten en un candidato prometedor para futuras investigaciones preclínicas

• Autores: Rodriguez Velandia , Sara Daniela; Moreno Tranchita, Juan Pablo
• Tipo de recurso: https://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
• Fecha de publicación: 2024
• Institución: Universidad El Bosque
• Repositorio: Repositorio U. El Bosque
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/12133
• Acceso en línea: https://hdl.handle.net/20.500.12495/12133
• Palabra clave: Cáncer colorrectal; AND topoisomerasa 1; Machine learning; QSAR; Farmacocinética; Farmacodinamia; 615.19; Colorectal cancer; DNA topoisomerase 1; Machine learning; QSAR; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics
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• License: Acceso cerrado