Síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del Alzheimer

El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por el deterioro de las distintas capacidades cognitivas de un individuo, y cuenta con una neuropatología poco descrita. Recientemente, estudios describieron la relación entre la formación de ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHETs)...

Full description

Autores:
Sánchez Correa, Juan Esteban
Salazar Romero, María Fernanda
Tipo de recurso:
Trabajo de grado de pregrado
Fecha de publicación:
2022
Institución:
Universidad El Bosque
Repositorio:
Repositorio U. El Bosque
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/7676
Acceso en línea:
http://hdl.handle.net/20.500.12495/7676
https://repositorio.unbosque.edu.co
Palabra clave:
Epóxido Hidrolasa Soluble
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Urea
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description El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por el deterioro de las distintas capacidades cognitivas de un individuo, y cuenta con una neuropatología poco descrita. Recientemente, estudios describieron la relación entre la formación de ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHETs) a cargo de la actividad enzimática de la epóxido hidrolasa soluble, y la inflamación neuronal que provoca la falla sináptica, la muerte neuronal, el estrés oxidativo y por tanto, el deterioro cognitivo: principal afección de la enfermedad del Alzheimer. El presente trabajo de investigación contempla y tiene como objetivo el diseño y síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble basado químicamente en inhibidores con actividad experimental conocida (derivados de la urea), como una alternativa en el tratamiento de la enfermedad y sus principales síntomas. Esto mediante una metodología In silico realizando un cribado virtual basado en estructura y en ligando, utilizando softwares especializados que permiten realizar acoplamiento molecular de tipo enzima-sustrato arrojando valores de afinidad (Autodock Vina) y que permiten visualizar las interacciones de unión y su distancia (Pymol). Además, mediante QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) y el uso redes neuronales artificiales, se busca establecer la relación estructura-actividad de moléculas con actividad inhibitoria conocida, para obtener una predicción sobre la actividad inhibitoria de estructuras análogas propuestas, mediante un valor de IC50. El uso de otros programas que permiten predecir el perfil toxicológico y fisicoquímico de la molécula diseñada como PreADMET también es contemplado e incluido. Finalmente, la síntesis de una de las moléculas diseñadas con actividad farmacológica más prometedora (mejor afinidad, mayores interacciones y menor IC50), y un mejor perfil toxicológico, es planteada y realizada por medio de una transamidación ureica, partiendo de precursores sintéticos disponibles en el mercado como lo son la dopamina, fenilamina (anilina) y urea, obteniendo así como producto de síntesis y nuevo inhibidor sintético la 1-(3,4-dihidroxifenetil)-3-fenilurea. Este producto es caracterizado por medio de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H1 ) en medio de DMSO como disolvente deuterado, obteniendo como resultado la identificación, caracterización y confirmación del producto obtenido en el laboratorio.
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El presente trabajo de investigación contempla y tiene como objetivo el diseño y síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble basado químicamente en inhibidores con actividad experimental conocida (derivados de la urea), como una alternativa en el tratamiento de la enfermedad y sus principales síntomas. Esto mediante una metodología In silico realizando un cribado virtual basado en estructura y en ligando, utilizando softwares especializados que permiten realizar acoplamiento molecular de tipo enzima-sustrato arrojando valores de afinidad (Autodock Vina) y que permiten visualizar las interacciones de unión y su distancia (Pymol). Además, mediante QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) y el uso redes neuronales artificiales, se busca establecer la relación estructura-actividad de moléculas con actividad inhibitoria conocida, para obtener una predicción sobre la actividad inhibitoria de estructuras análogas propuestas, mediante un valor de IC50. El uso de otros programas que permiten predecir el perfil toxicológico y fisicoquímico de la molécula diseñada como PreADMET también es contemplado e incluido. Finalmente, la síntesis de una de las moléculas diseñadas con actividad farmacológica más prometedora (mejor afinidad, mayores interacciones y menor IC50), y un mejor perfil toxicológico, es planteada y realizada por medio de una transamidación ureica, partiendo de precursores sintéticos disponibles en el mercado como lo son la dopamina, fenilamina (anilina) y urea, obteniendo así como producto de síntesis y nuevo inhibidor sintético la 1-(3,4-dihidroxifenetil)-3-fenilurea. Este producto es caracterizado por medio de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H1 ) en medio de DMSO como disolvente deuterado, obteniendo como resultado la identificación, caracterización y confirmación del producto obtenido en el laboratorio.PregradoQuímico FarmacéuticoAlzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by the deterioration of the various cognitive abilities of an individual, and has a poorly described neuropathology. Recently, some studies have described the relationship between the formation of dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs) by soluble epoxide hydrolase enzymatic activity, and neuronal inflammation that causes synaptic failure, neuronal death, oxidative stress and therefore, cognitive impairment: the main condition of Alzheimer's disease. The present research work contemplates and aims at the design and synthesis of a new soluble epoxide hydrolase inhibitor chemically based on inhibitors with known experimental activity (urea derivatives), as an alternative in the treatment of the disease and its main symptoms. This by means of an in silico methodology performing a virtual screening based on structure and ligand, using specialized softwares that allow to perform molecular docking of enzyme-substrate type yielding affinity values (Autodock Vina) and that allow to visualize the binding interactions and their distance (Pymol). In addition, by means of QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) and the use of artificial neural networks, we seek to establish the structure-activity relationship of molecules with known inhibitory activity, in order to obtain a prediction of the inhibitory activity of proposed analogous structures, by means of an IC50 value. The use of other programs that allow predicting the toxicological and physicochemical profile of the designed molecule as PreADMET is also contemplated and included. Finally, the synthesis of one of the designed molecules with more promising pharmacological activity (better affinity, higher interactions and lower IC50), and a better toxicological profile, is proposed and carried out by means of ureic transamidation, starting from synthetic precursors available in the market such as dopamine, phenylamine (aniline) and urea, thus obtaining 1-(3,4-dihydroxyphenethyl)-3-phenylurea as a synthetic product and a new synthetic inhibitor. This product is characterized by means of proton nuclear magnetic resonance (H1 NMR) in DMSO as deuterated solvent, obtaining as a result the identification, characterization and confirmation of the product obtained in the laboratory.application/pdfspaAtribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Acceso abiertohttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Epóxido Hidrolasa SolublesEHInhibidorAlzheimerUreaDopaminaQSARDockingRed neuronalTransamidación615.19Soluble Epoxide HydrolasesEHAlzheimerUreaDopamineQSARDockingTransamidationNeural networkInhibitorSíntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del AlzheimerSynthesis of a novel soluble epoxide hydrolase (sEH) enzyme inhibitor, designed in silico by QSAR and molecular modeling, as a theoretical candidate for the treatment of Alzheimer's disease.Química FarmacéuticaUniversidad El BosqueFacultad de CienciasTesis/Trabajo de grado - Monografía - Pregradoinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1finfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisORIGINALSíntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (seh), diseñado in silico por medio de qsar y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del alzheimer.pdfSíntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (seh), diseñado in silico por medio de qsar y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del alzheimer.pdfSíntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del Alzheimerapplication/pdf2527998https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/1b4de709-d9b8-4ba3-bc13-a1807baa097e/download38b3747ab8a84fe3da3fa77efddb5acdMD52Carta de autorización de uso de contenidos.pdfCarta de autorización de uso de contenidos.pdfCarta de autorización de uso de contenidoapplication/pdf394384https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/75a3172e-9d27-46d3-80d7-9cd7a114b4f7/downloadd2fc808263c0b5149d82647c53c5bec7MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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