Diseño de un análogo de la progesterona por una metodología QSAR. Síntesis química y evaluación de su actividad citotóxica (2023)
Los anticonceptivos orales derivados de la progesterona se caracterizan por abordar gran parte de la salud femenina, siendo una de las opciones más prescritas en la actualidad. Sin embargo, según la OMS para el 2019 se encontraban 1900 millones de mujeres en edad reproductiva, de las cuales 842 millones de ellas utilizaban métodos anticonceptivos y el 30% de estas mujeres llegaban a presentar algún efecto adverso asociado al uso de anticonceptivos orales. Donde se conocen RAMs comunes como nauseas, cefalea y alteración en el patrón del sangrado menstrual, no obstante, se mencionan unos efectos secundarios graves como trombosis venosa, dolor precordial, entre otros que complican la adherencia al tratamiento. Estas RAMs se han asociado a las diferentes modificaciones estructurales realizadas en el carbono 17 del auxóforo de la molécula. A partir de esto, se ha planteado sintetizar una progestina con menor toxicidad por medio metodología in-silico. Para el diseño de las moléculas se llevó a cabo dos técnicas de cribado virtual (LBVS y SBVS) con el fin de estimar el potencial del candidato comparándolo con los análogos obtenidos de la literatura, permitiendo así determinar la afinidad y las interacciones ligando-receptor empleando técnicas de acoplamiento molecular y se predijo la actividad biológica expresada en valores de IC50 mediante la red neuronal “INQA-Neural Network”, además se realizó la predicción de la toxicidad creando un modelo matemático para CC50 usando la red neuronal y el software Pre-ADMET. A partir de la metodología planteada se diseñaron 95 análogos que comparten el mismo núcleo auxóforo de las progestinas, sin embargo, las modificaciones estructurales se realizaron en los carbonos 3,5,9,10 y 17, donde 3 de ellos presentaron mayor afinidad para el IC50 (L10, L49 y L10.2E), así mismo un perfil de toxicidad semejante CC50 no obstante se descarta la molécula L49, al no cumplir con el parámetro de toxicidad y la L10 al encontrarse en Reaxys. Posteriormente se realizó la ruta sintética de la molécula L10.2E partiendo del levonorgestrel, esta síntesis se llevó a cabo en 3 pasos, reducción, hidrolisis y adición, permitiendo así la obtención de la molécula deseada, a la cual se le realizó Espectroscopía IR, elucidación estructural mediante H-RMN.