Diseño y aproximación de síntesis del análogo con mejores auxóforos del Etinilestradiol utilizando docking molecular para disminuir su citotoxicidad
Los anticonceptivos orales luego de los implantes y la inyección son el método más usado, desde su aparición ha sido estudiado su mecanismo y los efectos generados en el cuerpo, asimismo evaluando la adherencia de las píldoras anticonceptivas. El etinilestradiol es un estrógeno, el cual regula parti...
- Autores:
-
Prado Cupajita, Maria Paula
Perdomo Reina, Angie Sofia
- Tipo de recurso:
- https://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
- Fecha de publicación:
- 2024
- Institución:
- Universidad El Bosque
- Repositorio:
- Repositorio U. El Bosque
- Idioma:
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- OAI Identifier:
- oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/13266
- Acceso en línea:
- https://hdl.handle.net/20.500.12495/13266
- Palabra clave:
- Anticonceptivos orales
Etinilestradiol
Q-SAR
IC50
Descubrimiento de fármacos
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Drug discovery
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Los anticonceptivos orales luego de los implantes y la inyección son el método más usado, desde su aparición ha sido estudiado su mecanismo y los efectos generados en el cuerpo, asimismo evaluando la adherencia de las píldoras anticonceptivas. El etinilestradiol es un estrógeno, el cual regula particularmente en el cerebro de las mujeres algunas actividades importantes como la liberación de dopamina y oxitocina, que están ligados a los estados anímicos a nivel del sistema límbico. Al generar una alteración de dichos estrógenos se generan episodios recurrentes de alteraciones somáticas y psicológicas, se ha demostrado que la tasa de abandono en el primer año es muy alta, aproximadamente entre 40-60%, atribuyéndose normalmente por los efectos secundarios. En vista de esta problemática ha surgido la necesidad de minimizar los efectos adversos, disminuyendo su citotoxicidad y mejorando la afinidad con el receptor, para esto se utilizó el diseño de fármacos por cribado virtual (Q-SAR) basado en estructura y ligando. Se diseñaron 30 análogos, se predijo su IC50, se calculó su energía de afinidad y se evaluó su toxicidad. El candidato más prometedor como anticonceptivo oral fue el análogo 13, del cual se obtuvieron resultados de IC50de 17571,6527 nM y una energía de afinidad de -9.8 kcal/mol . |
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Gómez, L., & Pérez, F. Anticonceptivos orales: beneficios y riesgos asociados al etinilestradiol. International Journal of Women's Health, 12(4), 256-263, 2018. Gómez Sánchez, P., Lozano, F., Velásquez, A., Marrugo, M., & Torres, L. Impacto de la asesoría sobre anticoncepción en la selección de métodos hormonales combinados en Colombia. Revista Panamericana de Salud Pública, 37(6), 395-401, 2015. Ministerio de Salud y Protección Social y Profamilia. Encuesta Nacional de Demografía y Salud 2015 (tomo II). Bogotá: Ministerio de Salud y Protección Social. Recuperado de: http://profamilia.org.co/docs/ENDS TOMO II.pdf, 2016. Sigindioy, C. Y., Velásquez, A. T. T., & Díaz, C. C. S. Anticonceptivos hormonales y sus efectos adversos en mujeres de 18 a 25 años de la ciudad de Bogotá. Revista CIES Escolme, 2021. Universidad de Tunja. Episodios de ansiedad y depresión en universitarias de Tunja (Colombia): Probable asociación con uso de anticoncepción hormonal. 2012. SciELO Colombia- Scientific Electronic Library Online. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0124-81462014000200006, 2014. Martínez, C., García, P., & López, E. Design and synthesis of estrogen analogues with improved pharmacological properties. Journal of Chemical Research, 60(8), 890-899, 2019. Molecular Mechanics & Force Fields. Avogadro: https://avogadro.cc/docs/optimizing-geometry/molecular-mechanics/ Resolution. Training and outreach portal of PDB: https://pdb101.rcsb.org/learn/guide-to-understanding-pdb-data/resolution#:~:text=Resolution%20is%20a%20measure%20of%20the%20quality%20of,the%20crystal%20containing%20the%20protein%20or%20nucleic%20acid Estradiol benzoate. DrugBank Online: https://go.drugbank.com/drugs/DB13953 Organización Mundial del Comercio. Canadá - Mantenimiento de la suspensión de obligaciones de la diferencia CE - Hormonas. 2008. Reportado de: https://www.wto.org/spanish/tratop_s/dispu_s/cases_s/ds321_s.htm Ausili, A., Rodríguez-González, I., Torrecillas, A., Teruel, J. A., & Gómez-Fernández, J. C. Diethylstilbestrol modifies the structure of model membranes and is localized close to the first carbons of the fatty acyl chains. Biomolecules, 11(2), 220., 2021. Banerjee, M., Robbins, D., & Chen, T. Modulation of xenobiotic receptors by steroids. Molecules, 18(7), 7389-7406.2023. Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 2001;46(1–3):3–26. Arnott, JA y Planey, SL . The influence of lipophilicity in drug discovery and design, 7(10), 863–875, 2012. doi:10.1517/17460441.2012.714363 Schmidt, S., Gonzalez, D., y Derendorf, H. Significance of Protein Binding in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Journal of Pharmaceutical Sciences, 99(3), 1107–1122, 2010. doi:10.1002/jps.21916 Velmourougane, G. Understanding Lipinski’s rule of 5 and the role of LogP value in drug design and development. 2022. https://www.sailife.com/understanding-lipinskis-rule-of-5-and-the-role-of-logp-value-in-drug-design-and-development/ Riley, K. E., Murray, J. S., Fanfrlík, J., Řezáč, J., Solá, R. J., Concha, M. C., ... & Politzer, P. Halogen bond tunability I: the effects of aromatic fluorine substitution on the strengths of halogen-bonding interactions involving chlorine, bromine, and iodine. Journal of molecular modeling, 2011. FARKAS, Szidónia, et al. Estradiol and estrogen-like alternative therapies in use: The importance of the selective and non-classical actions. Biomedicines, 2022, vol. 10, no 4, p. 861. SHTAIWI, Amneh, et al. Computational investigations of the binding mechanism of novel benzophenone imine inhibitors for the treatment of breast cancer. RSC advances, 2019, vol. 9, no 61, p. 35401-35416. CHO, Bong-Rae. Two-photon probe for real-time monitoring of intracellular magnesium ions, method for preparing the two-photon probe and method for real-time monitoring of intracellular magnesium ions using the two-photon probe. U.S. Patent No 7,888,532, 15 Feb. 2011. |
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Al generar una alteración de dichos estrógenos se generan episodios recurrentes de alteraciones somáticas y psicológicas, se ha demostrado que la tasa de abandono en el primer año es muy alta, aproximadamente entre 40-60%, atribuyéndose normalmente por los efectos secundarios. En vista de esta problemática ha surgido la necesidad de minimizar los efectos adversos, disminuyendo su citotoxicidad y mejorando la afinidad con el receptor, para esto se utilizó el diseño de fármacos por cribado virtual (Q-SAR) basado en estructura y ligando. Se diseñaron 30 análogos, se predijo su IC50, se calculó su energía de afinidad y se evaluó su toxicidad. El candidato más prometedor como anticonceptivo oral fue el análogo 13, del cual se obtuvieron resultados de IC50de 17571,6527 nM y una energía de afinidad de -9.8 kcal/mol .PregradoQuímico FarmacéuticoOral contraceptives are the most widely used method after implants and injections. Since their appearance, their mechanism and the effects generated in the body have been studied, as well as the adherence of contraceptive pills. Ethinyl estradiol is an estrogen, which regulates in particular in the brain of women some important activities such as the release of dopamine and oxytocin, which are linked to mood states at the level of the limbic system. When these estrogens are altered, recurrent episodes of somatic and psychological disorders are generated. It has been shown that the rate of abandonment in the first year is very high, approximately between 40-60%, usually attributed to side effects. In view of this problem, the need has arisen to minimize adverse effects, reducing cytotoxicity and improving receptor affinity. For this, drug design by virtual screening (Q-SAR) based on structure and ligand was used. Thirty analogues were designed, their IC50 was predicted, their affinity energy was calculated and their toxicity was evaluated. The most promising candidate as an oral contraceptive was analogue 13, which had an IC50 of 17571.6527 nM and an affinity energy of -9.8 kcal/mol.application/pdfAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Acceso abiertohttps://purl.org/coar/access_right/c_abf2http://purl.org/coar/access_right/c_abf2Anticonceptivos oralesEtinilestradiolQ-SARIC50Descubrimiento de fármacos615.19Oral contraceptivesEthinyl estradiolQ-SARIC50Drug discoveryDiseño y aproximación de síntesis del análogo con mejores auxóforos del Etinilestradiol utilizando docking molecular para disminuir su citotoxicidadDesign and synthesis approach of the analogue with better auxophores of Ethinyl estradiol using molecular docking to reduce its cytotoxicityQuímica FarmacéuticaUniversidad El BosqueFacultad de CienciasTesis/Trabajo de grado - Monografía - Pregradohttps://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fhttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1finfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aaGómez, L., & Pérez, F. Anticonceptivos orales: beneficios y riesgos asociados al etinilestradiol. International Journal of Women's Health, 12(4), 256-263, 2018.Gómez Sánchez, P., Lozano, F., Velásquez, A., Marrugo, M., & Torres, L. Impacto de la asesoría sobre anticoncepción en la selección de métodos hormonales combinados en Colombia. Revista Panamericana de Salud Pública, 37(6), 395-401, 2015.Ministerio de Salud y Protección Social y Profamilia. Encuesta Nacional de Demografía y Salud 2015 (tomo II). Bogotá: Ministerio de Salud y Protección Social. Recuperado de: http://profamilia.org.co/docs/ENDS TOMO II.pdf, 2016.Sigindioy, C. Y., Velásquez, A. T. T., & Díaz, C. C. S. Anticonceptivos hormonales y sus efectos adversos en mujeres de 18 a 25 años de la ciudad de Bogotá. Revista CIES Escolme, 2021.Universidad de Tunja. Episodios de ansiedad y depresión en universitarias de Tunja (Colombia): Probable asociación con uso de anticoncepción hormonal. 2012. SciELO Colombia- Scientific Electronic Library Online. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0124-81462014000200006, 2014.Martínez, C., García, P., & López, E. Design and synthesis of estrogen analogues with improved pharmacological properties. Journal of Chemical Research, 60(8), 890-899, 2019.Molecular Mechanics & Force Fields. Avogadro: https://avogadro.cc/docs/optimizing-geometry/molecular-mechanics/Resolution. Training and outreach portal of PDB: https://pdb101.rcsb.org/learn/guide-to-understanding-pdb-data/resolution#:~:text=Resolution%20is%20a%20measure%20of%20the%20quality%20of,the%20crystal%20containing%20the%20protein%20or%20nucleic%20acidEstradiol benzoate. DrugBank Online: https://go.drugbank.com/drugs/DB13953Organización Mundial del Comercio. Canadá - Mantenimiento de la suspensión de obligaciones de la diferencia CE - Hormonas. 2008. Reportado de: https://www.wto.org/spanish/tratop_s/dispu_s/cases_s/ds321_s.htmAusili, A., Rodríguez-González, I., Torrecillas, A., Teruel, J. A., & Gómez-Fernández, J. C. Diethylstilbestrol modifies the structure of model membranes and is localized close to the first carbons of the fatty acyl chains. Biomolecules, 11(2), 220., 2021.Banerjee, M., Robbins, D., & Chen, T. Modulation of xenobiotic receptors by steroids. Molecules, 18(7), 7389-7406.2023.Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 2001;46(1–3):3–26.Arnott, JA y Planey, SL . The influence of lipophilicity in drug discovery and design, 7(10), 863–875, 2012. doi:10.1517/17460441.2012.714363Schmidt, S., Gonzalez, D., y Derendorf, H. Significance of Protein Binding in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Journal of Pharmaceutical Sciences, 99(3), 1107–1122, 2010. doi:10.1002/jps.21916Velmourougane, G. Understanding Lipinski’s rule of 5 and the role of LogP value in drug design and development. 2022. https://www.sailife.com/understanding-lipinskis-rule-of-5-and-the-role-of-logp-value-in-drug-design-and-development/Riley, K. E., Murray, J. S., Fanfrlík, J., Řezáč, J., Solá, R. J., Concha, M. C., ... & Politzer, P. Halogen bond tunability I: the effects of aromatic fluorine substitution on the strengths of halogen-bonding interactions involving chlorine, bromine, and iodine. Journal of molecular modeling, 2011.FARKAS, Szidónia, et al. Estradiol and estrogen-like alternative therapies in use: The importance of the selective and non-classical actions. Biomedicines, 2022, vol. 10, no 4, p. 861.SHTAIWI, Amneh, et al. Computational investigations of the binding mechanism of novel benzophenone imine inhibitors for the treatment of breast cancer. RSC advances, 2019, vol. 9, no 61, p. 35401-35416.CHO, Bong-Rae. Two-photon probe for real-time monitoring of intracellular magnesium ions, method for preparing the two-photon probe and method for real-time monitoring of intracellular magnesium ions using the two-photon probe. U.S. Patent No 7,888,532, 15 Feb. 2011.spaORIGINALTrabajo de grado.docx.pdfTrabajo de grado.docx.pdfapplication/pdf2396521https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/a46a9cbb-cc53-44a4-8191-41718500d7bc/downloadc5fabc9e6566b3b30d3d80189a4ec170MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82000https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/af63d672-98b7-409a-a10f-4be3db2c8303/download17cc15b951e7cc6b3728a574117320f9MD55Acta de aprobacion.pdfapplication/pdf2048500https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/43e3634b-6cc7-452e-ae5b-5d253e68f47e/download241690de1c2a198edece840917588f9bMD57Carta de autorizacion.pdfapplication/pdf280340https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/f8e2b852-f45f-42f2-8fd1-01078fefe90b/downloadaf8494a714c444a4ea2b8493351d3faaMD58CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8899https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/71708492-cc6f-48ab-acde-78820f6460b0/download3b6ce8e9e36c89875e8cf39962fe8920MD56TEXTTrabajo de grado.docx.pdf.txtTrabajo de grado.docx.pdf.txtExtracted texttext/plain46855https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/fed4b497-e9ba-4019-83c8-692073253742/downloadf2f71fe329ec792e880979f2a8170747MD59THUMBNAILTrabajo de grado.docx.pdf.jpgTrabajo de grado.docx.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg5120https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/69f29555-f684-4604-a8d5-137d14512fcb/download2d042563df42504fe04f5cc371c25342MD51020.500.12495/13266oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/132662024-11-21 03:07:34.498http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalembargo2025-11-19https://repositorio.unbosque.edu.coRepositorio Institucional Universidad El Bosquebibliotecas@biteca.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 |