Diseño y evaluación in-silico de un nuevo farmacóforo ARA-II por medio de Cribado Virtual y su posterior síntesis (2023)
La hipertensión es una de las enfermedades más comunes a nivel mundial y según las estadísticas presentadas en el año 2021 en Colombia, existían 413.091 casos activos de esta patología, de los que 61% son mujeres. Por esta razón, la hipertensión se trata de un tema central en la salud pública. Ahora bien, el tratamiento farmacológico de primera línea es el losartán, un ARA-II, actualmente enfocado en la selectividad al receptor AT1, por su farmacóforo basado en un bifenilo y un sistema heterociclo (figura 3). Actualmente, las investigaciones mediante cribado virtual en estas moléculas se sitúan en las modificaciones estructurales que acompañan al farmacóforo; sin embargo, la presente investigación, tiene como finalidad hacer evaluaciones in silico de un nuevo farmacóforo ARA-II a partir del rediseño estructural actual, determinando el blanco molecular adecuado entre los distintos subtipos de receptores por medio de cribado virtual y redes neuronales, siendo herramientas necesarias a la hora de proponer candidatos para su posterior síntesis. De acuerdo con lo anterior, se generó una base de datos en la que se tomó a la Angiotensina II (AngII), moléculas comerciales y aquellas que se encontraban en investigación, para evaluar la energía de afinidad de estas hacia los blancos moleculares, sus valores IC50 y sus descriptores moleculares. Una vez culminado este proceso, se tuvieron en cuenta aquellas moléculas con mayores energías de afinidad comparadas con la AngII; tomando así sus descriptores moleculares y llevándolos a la red neuronal, en la que se tuvieron en cuenta diferentes combinaciones de los mismos, para evaluar la precisión y exactitud de la predicción de los valores IC50 (figura 7). Con este último procedimiento, se generaron los diferentes rediseños del farmacóforo en las que se llevaron a cabo las mismas metodologías ya mencionadas, además de estimar sus valores de LogP y su predicción de toxicidad, seleccionando el candidato para su posterior síntesis que constó de una sulfonación de una amida y posteriormente de una sustitución nucleofilica aromatica, así mismo se llevó a cabo su caracterización por medio de espectroscopia de Infrarrojo (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (NMR). En conclusión, esta investigación denota como el descubrimiento in silico de nuevos fármacos ARA-II, mejora la afinidad e IC50 de posibles candidatos reduciendo los costos del proceso habitual.