Diseño y evaluación in-silico de un nuevo farmacóforo ARA-II por medio de Cribado Virtual y su posterior síntesis

La hipertensión es una de las enfermedades más comunes a nivel mundial y según las estadísticas presentadas en el año 2021 en Colombia, existían 413.091 casos activos de esta patología, de los que 61% son mujeres. Por esta razón, la hipertensión se trata de un tema central en la salud pública. Ahora...

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Autores:: Ospina García, María Alejandra
Sánchez Martín, Paola Milena

Tipo de recurso:: https://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f

Fecha de publicación:: 2023

Institución:: Universidad El Bosque

Repositorio:: Repositorio U. El Bosque

Idioma:: spa

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description	La hipertensión es una de las enfermedades más comunes a nivel mundial y según las estadísticas presentadas en el año 2021 en Colombia, existían 413.091 casos activos de esta patología, de los que 61% son mujeres. Por esta razón, la hipertensión se trata de un tema central en la salud pública. Ahora bien, el tratamiento farmacológico de primera línea es el losartán, un ARA-II, actualmente enfocado en la selectividad al receptor AT1, por su farmacóforo basado en un bifenilo y un sistema heterociclo (figura 3). Actualmente, las investigaciones mediante cribado virtual en estas moléculas se sitúan en las modificaciones estructurales que acompañan al farmacóforo; sin embargo, la presente investigación, tiene como finalidad hacer evaluaciones in silico de un nuevo farmacóforo ARA-II a partir del rediseño estructural actual, determinando el blanco molecular adecuado entre los distintos subtipos de receptores por medio de cribado virtual y redes neuronales, siendo herramientas necesarias a la hora de proponer candidatos para su posterior síntesis. De acuerdo con lo anterior, se generó una base de datos en la que se tomó a la Angiotensina II (AngII), moléculas comerciales y aquellas que se encontraban en investigación, para evaluar la energía de afinidad de estas hacia los blancos moleculares, sus valores IC50 y sus descriptores moleculares. Una vez culminado este proceso, se tuvieron en cuenta aquellas moléculas con mayores energías de afinidad comparadas con la AngII; tomando así sus descriptores moleculares y llevándolos a la red neuronal, en la que se tuvieron en cuenta diferentes combinaciones de los mismos, para evaluar la precisión y exactitud de la predicción de los valores IC50 (figura 7). Con este último procedimiento, se generaron los diferentes rediseños del farmacóforo en las que se llevaron a cabo las mismas metodologías ya mencionadas, además de estimar sus valores de LogP y su predicción de toxicidad, seleccionando el candidato para su posterior síntesis que constó de una sulfonación de una amida y posteriormente de una sustitución nucleofilica aromatica, así mismo se llevó a cabo su caracterización por medio de espectroscopia de Infrarrojo (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (NMR). En conclusión, esta investigación denota como el descubrimiento in silico de nuevos fármacos ARA-II, mejora la afinidad e IC50 de posibles candidatos reduciendo los costos del proceso habitual.
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Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/241381-overview D. Ettehad et al., «Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis», Lancet Lond. Engl., vol. 387, n.o 10022, pp. 957-967, mar. 2016, doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8. World Health Organization, World health statistics 2023: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization, 2023. C. W. Tsao et al., «Heart Disease and Stroke Statistics—2022 Update: A Report From the American Heart Association», Circulation, vol. 145, n.o 8, feb. 2022, doi: 10.1161/CIR.0000000000001052. «2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension \| European Heart Journal \| Oxford Academic». Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/33/3021/5079119 «Enfermedades no transmisibles». Accedido: 23 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases N. Agrawal et al., «Exploration of 6,7-dimethoxyquinazoline derivatives as dual acting α 1 - and AT 1 -receptor antagonists: synthesis, evaluation, pharmacophore & 3D-QSAR modeling and receptor docking studies», RSC Adv., vol. 6, n.o 36, pp. 30661-30682, 2016, doi: 10.1039/C6RA00589F. «Presión arterial alta (hipertensión arterial)», The Texas Heart Institute. Accedido: 23 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.texasheart.org/heart-health/heart-information-center/topics/presion-arterial-alta-hipertension-arterial/ World Health Organization, World health statistics 2022: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization, 2022. Accedido: 30 de agosto de 2022. [En línea]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/356584 Fondo Colombiano de Enfermedades de Alto Costo, «Hipertension Arterial (HTA). Cuenta de Alto Costo- Día Mundial de la Hipertension Arterial 2022», Cuenta de Alto Costo. Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://cuentadealtocosto.org/site/general/dia-mundial-de-la-hipertension-arterial-2022/ DANE, «Estadisticas Vitales (EEVV): Defunciones fetales y no fetales». 23 de junio de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.dane.gov.co/files/operaciones/EEVV/bol-EEVV-Defunciones-ITrim2023.pdf J. H. Fountain, J. Kaur, y S. L. Lappin, «Physiology, Renin Angiotensin System», en StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Accedido: 30 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/ G. Berellini, G. Cruciani, y R. Mannhold, «Pharmacophore, Drug Metabolism, and Pharmacokinetics Models on Non-Peptide AT 1 , AT 2 , and AT 1 /AT 2 Angiotensin II Receptor Antagonists», J. Med. Chem., vol. 48, n.o 13, pp. 4389-4399, jun. 2005, doi: 10.1021/jm049024x. H. S. Contra, «El sistema renina-angiotensina-aldosterona y su papel funcional más allá del control de la presión arterial», p. 9, 2008. F. Xu, C. Mao, Y. Liu, L. Wu, Z. Xu, y L. Zhang, «Losartan Chemistry and Its Effects via AT1 Mechanisms in the Kidney», Curr. Med. Chem., vol. 16, n.o 28, p. 3701, 2009. «Do diuretics cause low potassium?», Mayo Clinic. Accedido: 29 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-pressure/expert-answers/blood-pressure/faq-20058432 S. Arampatzis et al., «Impact of diuretic therapy-associated electrolyte disorders present on admission to the emergency department: a cross-sectional analysis», BMC Med., vol. 11, p. 83, mar. 2013, doi: 10.1186/1741-7015-11-83. D. L. Blowey, «Diuretics in the treatment of hypertension», Pediatr. Nephrol., vol. 31, n.o 12, pp. 2223-2233, dic. 2016, doi: 10.1007/s00467-016-3334-4. H. P. Gavras, «Issues in hypertension: drug tolerability and special populations», Am. J. Hypertens., vol. 14, n.o 4S, pp. 231S-236S, ago. 2001, doi: 10.1016/S0895-7061(01)02132-X. S. Chan You et al., «Comprehensive Comparative Effectiveness and Safety of First-Line β-Blocker Monotherapy in Hypertensive Patients», Hypertension, vol. 77, n.o 5, pp. 1528-1538, may 2021, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16402. K. Farzam y A. Jan, «Beta Blockers», en StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Accedido: 29 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532906/ M. Kawabata et al., «Severe iatrogenic bradycardia related to the combined use of beta-blocking agents and sodium channel blockers», Clin. Pharmacol. Adv. Appl., vol. 7, pp. 29-36, feb. 2015, doi: 10.2147/CPAA.S77021. T. F. Lüscher y F. Cosentino, «The Classification of Calcium Antagonists and their Selection in the Treatment of Hypertension», Drugs, vol. 55, n.o 4, pp. 509-517, abr. 1998, doi: 10.2165/00003495-199855040-00003. J. W. Wright, B. J. Yamamoto, y J. W. Harding, «Angiotensin receptor subtype mediated physiologies and behaviors: New discoveries and clinical targets», Prog. Neurobiol., vol. 84, n.o 2, pp. 157-181, feb. 2008, doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.10.009. K. L. G. Arévalo y P. A. M. Matallana, «PREDICCIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTIHIPERTENSIVA DE NUEVAS MOLÉCULAS ANÁLOGAS AL ENALAPRIL BASADAS EN LA RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MEDIANTE UNA METODOLOGÍA IN SILICO», p. 86, 2019. C. Lamanna et al., «AT1 Receptor Ligands: Virtual-Screening-Based Design with TOPP Descriptors, Synthesis, and Biological Evaluation of Pyrrolidine Derivatives», ChemMedChem, vol. 2, n.o 9, pp. 1298-1310, sep. 2007, doi: 10.1002/cmdc.200700082. E. M. Krovat y T. Langer, «Non-Peptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Chemical Feature Based Pharmacophore Identification», J. Med. Chem., vol. 46, n.o 5, pp. 716-726, feb. 2003, doi: 10.1021/jm021032v. K. D. Singh y S. S. Karnik, «Angiotensin Receptors: Structure, Function, Signaling and Clinical Applications», J. Cell Signal., vol. 1, n.o 2, p. 111, jun. 2016, doi: 10.4172/jcs.1000111. G. Mancia, Angiotensin II receptor antagonists current perspectives, Second. Italia: Taylor & Francis Group, 2006. M. McIntyre, S. E. Caffe, R. A. Michalak, y J. L. Reid, «Losartan, an orally active angiotensin (AT1) receptor antagonist: a review of its efficacy and safety in essential hypertension», Pharmacol. Ther., vol. 74, n.o 2, pp. 181-194, ene. 1997, doi: 10.1016/S0163-7258(97)82002-5. H. M. Siragy, «The role of the AT2 receptor in hypertension», Am. J. Hypertens., vol. 13, n.o S3, pp. 62S-67S, may 2000, doi: 10.1016/S0895-7061(00)00274-0. J. Luno, M. Praga, y S. de Vinuesa, «The Reno-Protective Effect of the Dual Blockade of the Renin Angiotensin System (RAS)», Curr. Pharm. Des., vol. 11, n.o 10, pp. 1291-1300, abr. 2005, doi: 10.2174/1381612053507413. R. A. Lew, T. Mustafa, S. Ye, S. G. McDowall, S. Y. Chai, y A. L. Albiston, «Angiotensin AT4 ligands are potent, competitive inhibitors of insulin regulated aminopeptidase (IRAP)», J. Neurochem., vol. 86, n.o 2, pp. 344-350, jul. 2003, doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.01852.x. R. K. Handa, «Characterization and Signaling of the AT4 Receptor in Human Proximal Tubule Epithelial (HK-2) Cells», J. Am. Soc. Nephrol., vol. 12, n.o 3, pp. 440-449, mar. 2001, doi: 10.1681/ASN.V123440. H. Pérez Sánchez, G. Cano, J. Garcia Rodriguez, y J. M. Cecilia, «Descubrimiento de fármacos basado en cribado virtual refinado con enfoques neuronales paralelos \| Revista Internacional de Métodos Numéricos para Cálculo y Diseño en Ingeniería», Elsevier. Accedido: 3 de septiembre de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-internacional-metodos-numericos-calculo-338-articulo-descubrimiento-farmacos-basado-cribado-virtual-S021313151400056X J. Alvarez y B. Shoichet, Virtual Screening in Drug Discovery. CRC Press, 2005. G. M. Morris y M. Lim-Wilby, «Molecular Docking», en Molecular Modeling of Proteins, A. Kukol, Ed., en Methods Molecular BiologyTM. , Totowa, NJ: Humana Press, 2008, pp. 365-382. doi: 10.1007/978-1-59745-177-2_19. Ó. C. Morales, «Diseño de Antagonistas No Peptidicos del Receptor AT1 de la Angiotensina II Basado en Docking Molecular», Universidad Distrital Francisco José de Caldas, Bogotá D.C., 2019. Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://repository.udistrital.edu.co/bitstream/handle/11349/25413/MoralesManriqueOscarCamilo2020.pdf?sequence=2&isAllowed=y J. Fan, A. Fu, y L. Zhang, «Progress in molecular docking», Quant. Biol., vol. 7, n.o 2, pp. 83-89, jun. 2019, doi: 10.1007/s40484-019-0172-y. S. Kwon, H. Bae, J. Jo, y S. Yoon, «Comprehensive ensemble in QSAR prediction for drug discovery», BMC Bioinformatics, vol. 20, n.o 1, p. 521, oct. 2019, doi: 10.1186/s12859-019-3135-4 S. Kralj, M. Jukič, y U. Bren, «Molecular Filters in Medicinal Chemistry», Encyclopedia, vol. 3, n.o 2, Art. n.o 2, jun. 2023, doi: 10.3390/encyclopedia3020035. M.-Q. Zhang y B. Wilkinson, «Drug discovery beyond the ‘rule-of-five’», Curr. Opin. Biotechnol., vol. 18, n.o 6, pp. 478-488, dic. 2007, doi: 10.1016/j.copbio.2007.10.005. D. F. Veber, S. R. Johnson, H.-Y. Cheng, B. R. Smith, K. W. Ward, y K. D. Kopple, «Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates», J. Med. Chem., vol. 45, n.o 12, pp. 2615-2623, jun. 2002, doi: 10.1021/jm020017n. A. Abelian, M. Dybek, J. Wallach, B. Gaye, y A. Adejare, «Chapter 6 - Pharmaceutical chemistry», en Remington (Twenty-third Edition), A. Adejare, Ed., Academic Press, 2021, pp. 105-128. doi: 10.1016/B978-0-12-820007-0.00006-4. A. S. Mahadevi y G. N. Sastry, «Cation−π Interaction: Its Role and Relevance in Chemistry, Biology, and Material Science», Chem. Rev., vol. 113, n.o 3, pp. 2100-2138, mar. 2013, doi: 10.1021/cr300222d. B. J. J. Timmer y T. J. Mooibroek, «Intermolecular π–π Stacking Interactions Made Visible», J. Chem. Educ., vol. 98, n.o 2, pp. 540-545, feb. 2021, doi: 10.1021/acs.jchemed.0c01252 E. V. Anslyn y D. A. Dougherty, Modern Physical Organic Chemistry. University Science Books, 2006. M. Giese y M. Albrecht, «Alkyl-Alkyl Interactions in the Periphery of Supramolecular Entities: From the Evaluation of Weak Forces to Applications», ChemPlusChem, vol. 85, n.o 4, pp. 715-724, abr. 2020, doi: 10.1002/cplu.202000077. H. M. A. Abraham, C. M. White, y W. B. White, «The comparative efficacy and safety of the angiotensin receptor blockers in the management of hypertension and other cardiovascular diseases», Drug Saf., vol. 38, n.o 1, pp. 33-54, ene. 2015, doi: 10.1007/s40264-014-0239-7. C. H. Gleiter y K. E. M??rike, «Clinical Pharmacokinetics of Candesartan»:, Clin. Pharmacokinet., vol. 41, n.o 1, pp. 7-17, 2002, doi: 10.2165/00003088-200241010-00002. A. K. Jain, D. Singh, K. Dubey, R. Maurya, S. Mittal, y A. K. Pandey, «Chapter 3 - Models and Methods for In Vitro Toxicity», en In Vitro Toxicology, A. Dhawan y S. Kwon, Eds., Academic Press, 2018, pp. 45-65. doi: 10.1016/B978-0-12-804667-8.00003-1. J. M. Anderson, «4.2 Biocompatibility and the Relationship to Standards: Meaning and Scope of Biomaterials Testing», en Comprehensive Biomaterials II, P. Ducheyne, Ed., Oxford: Elsevier, 2017, pp. 7-29. doi: 10.1016/B978-0-08-100691-7.00108-7.
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spelling	Guevara Pulido, James OswaldoOspina García, María AlejandraSánchez Martín, Paola MilenaOspina García, María Alejandra [0009-0006-4415-2892]Sánchez Martín, Paola Milena [0009-0001-1093-5980]2024-04-25T22:48:03Z2024-04-25T22:48:03Z2023-11-09https://hdl.handle.net/20.500.12495/12081Universidad El Bosquereponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosquerepourl:https://repositorio.unbosque.edu.coLa hipertensión es una de las enfermedades más comunes a nivel mundial y según las estadísticas presentadas en el año 2021 en Colombia, existían 413.091 casos activos de esta patología, de los que 61% son mujeres. Por esta razón, la hipertensión se trata de un tema central en la salud pública. Ahora bien, el tratamiento farmacológico de primera línea es el losartán, un ARA-II, actualmente enfocado en la selectividad al receptor AT1, por su farmacóforo basado en un bifenilo y un sistema heterociclo (figura 3). Actualmente, las investigaciones mediante cribado virtual en estas moléculas se sitúan en las modificaciones estructurales que acompañan al farmacóforo; sin embargo, la presente investigación, tiene como finalidad hacer evaluaciones in silico de un nuevo farmacóforo ARA-II a partir del rediseño estructural actual, determinando el blanco molecular adecuado entre los distintos subtipos de receptores por medio de cribado virtual y redes neuronales, siendo herramientas necesarias a la hora de proponer candidatos para su posterior síntesis. De acuerdo con lo anterior, se generó una base de datos en la que se tomó a la Angiotensina II (AngII), moléculas comerciales y aquellas que se encontraban en investigación, para evaluar la energía de afinidad de estas hacia los blancos moleculares, sus valores IC50 y sus descriptores moleculares. Una vez culminado este proceso, se tuvieron en cuenta aquellas moléculas con mayores energías de afinidad comparadas con la AngII; tomando así sus descriptores moleculares y llevándolos a la red neuronal, en la que se tuvieron en cuenta diferentes combinaciones de los mismos, para evaluar la precisión y exactitud de la predicción de los valores IC50 (figura 7). Con este último procedimiento, se generaron los diferentes rediseños del farmacóforo en las que se llevaron a cabo las mismas metodologías ya mencionadas, además de estimar sus valores de LogP y su predicción de toxicidad, seleccionando el candidato para su posterior síntesis que constó de una sulfonación de una amida y posteriormente de una sustitución nucleofilica aromatica, así mismo se llevó a cabo su caracterización por medio de espectroscopia de Infrarrojo (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (NMR). En conclusión, esta investigación denota como el descubrimiento in silico de nuevos fármacos ARA-II, mejora la afinidad e IC50 de posibles candidatos reduciendo los costos del proceso habitual.PregradoQuímico FarmacéuticoHipertension is the most common disease worldwide and according to the statistics presented in 2021 in Colombia, there were 413,091 active cases of this disease, which 61% are women. For this reason, hypertension is a central public health issue. However, the first-line drug treatment is losartan, an ARBs, currently involved on AT1 receptor selectivity because of its biphenyl- and heterocycle-based pharmacophore (Figure 3). Nowadays, research on these molecules through virtual screening is focused in the structural modifications that accompany the pharmacophore, however, the present research aims to make in silico evaluations of a new ARBs pharmacophore from the current structural redesign, determining the appropriate molecular target among different receptor subtypes through virtual screening and neural networks, being necessary tools when proposing candidates for further synthesis. In accordance with the above, a database was generated in which Angiotensin II (AngII), commercial molecules and those under investigation were taken into account to evaluate the affinity energy to molecular targets, their IC50 values and their molecular descriptors. Once this process was completed, those molecules with higher affinity energies compared to AngII were taken into account, using their molecular descriptors and taking them to the neural network, in which different combinations of them were made, to evaluate the precision and accuracy of the prediction of IC50 values (Figure 7). With this last procedure, the different redesigns of the pharmacophore were generated in which the same methodologies mentioned above were carried out, in addition the estimation of their LogP values and their prediction of toxicity was performed, selecting the candidate for further synthesis consisting of two nucleophilic additions for obtaining and characterization by spectroscopic techniques. In conclusion, this research denotes how the in silico discovery of new ARBs drugs, improves the affinity and IC50 of potential candidates reducing the costs of the usual process.application/pdfAntagonista de Receptor Angiotensina II (ARA II)Rediseño EstructuralIn silicoSíntesis615.19Angiotensin Receptor Blokers (ARBs)Structural RedesignIn silicoSynthesisDiseño y evaluación in-silico de un nuevo farmacóforo ARA-II por medio de Cribado Virtual y su posterior síntesisin-silico design and evaluation of a new ARA-II pharmacophore through Virtual Screening and its subsequent synthesisQuímica FarmacéuticaUniversidad El BosqueFacultad de CienciasTesis/Trabajo de grado - Monografía - Pregradohttps://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fhttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1finfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aaJ. E. Hall et al., «Hypertension: physiology and pathophysiology», Compr. Physiol., vol. 2, n.o 4, pp. 2393-2442, oct. 2012, doi: 10.1002/cphy.c110058.Organizacion Mundial de la Salud, «Hipertensión», Organización Mundial de la Salud. Accedido: 23 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/hypertensionT. Sperry y W. Vongpatanasin, «Enfermedades vasculares e hipertensión - Cecil. Principios de medicina interna - ClinicalKey Student», en Cecil. Principios de medicina interna, 10.a ed., Providence, Rhode Island: Elsevier, 2022, p. 1240. Accedido: 1 de noviembre de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www-clinicalkey-com.ezproxy.unbosque.edu.co/student/content/book/3-s2.0-B9788413822174000121#hl0001118M. Alexander, «Hypertension: Practice Essentials, Background, Pathophysiology», oct. 2021, Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/241381-overviewD. Ettehad et al., «Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis», Lancet Lond. Engl., vol. 387, n.o 10022, pp. 957-967, mar. 2016, doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8.World Health Organization, World health statistics 2023: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization, 2023.C. W. Tsao et al., «Heart Disease and Stroke Statistics—2022 Update: A Report From the American Heart Association», Circulation, vol. 145, n.o 8, feb. 2022, doi: 10.1161/CIR.0000000000001052.«2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension \| European Heart Journal \| Oxford Academic». Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/33/3021/5079119«Enfermedades no transmisibles». Accedido: 23 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseasesN. Agrawal et al., «Exploration of 6,7-dimethoxyquinazoline derivatives as dual acting α 1 - and AT 1 -receptor antagonists: synthesis, evaluation, pharmacophore & 3D-QSAR modeling and receptor docking studies», RSC Adv., vol. 6, n.o 36, pp. 30661-30682, 2016, doi: 10.1039/C6RA00589F.«Presión arterial alta (hipertensión arterial)», The Texas Heart Institute. Accedido: 23 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.texasheart.org/heart-health/heart-information-center/topics/presion-arterial-alta-hipertension-arterial/World Health Organization, World health statistics 2022: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization, 2022. Accedido: 30 de agosto de 2022. [En línea]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/356584Fondo Colombiano de Enfermedades de Alto Costo, «Hipertension Arterial (HTA). Cuenta de Alto Costo- Día Mundial de la Hipertension Arterial 2022», Cuenta de Alto Costo. Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://cuentadealtocosto.org/site/general/dia-mundial-de-la-hipertension-arterial-2022/DANE, «Estadisticas Vitales (EEVV): Defunciones fetales y no fetales». 23 de junio de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.dane.gov.co/files/operaciones/EEVV/bol-EEVV-Defunciones-ITrim2023.pdfJ. H. Fountain, J. Kaur, y S. L. Lappin, «Physiology, Renin Angiotensin System», en StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Accedido: 30 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/G. Berellini, G. Cruciani, y R. Mannhold, «Pharmacophore, Drug Metabolism, and Pharmacokinetics Models on Non-Peptide AT 1 , AT 2 , and AT 1 /AT 2 Angiotensin II Receptor Antagonists», J. Med. Chem., vol. 48, n.o 13, pp. 4389-4399, jun. 2005, doi: 10.1021/jm049024x.H. S. Contra, «El sistema renina-angiotensina-aldosterona y su papel funcional más allá del control de la presión arterial», p. 9, 2008.F. Xu, C. Mao, Y. Liu, L. Wu, Z. Xu, y L. Zhang, «Losartan Chemistry and Its Effects via AT1 Mechanisms in the Kidney», Curr. Med. Chem., vol. 16, n.o 28, p. 3701, 2009.«Do diuretics cause low potassium?», Mayo Clinic. Accedido: 29 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-pressure/expert-answers/blood-pressure/faq-20058432S. Arampatzis et al., «Impact of diuretic therapy-associated electrolyte disorders present on admission to the emergency department: a cross-sectional analysis», BMC Med., vol. 11, p. 83, mar. 2013, doi: 10.1186/1741-7015-11-83.D. L. Blowey, «Diuretics in the treatment of hypertension», Pediatr. Nephrol., vol. 31, n.o 12, pp. 2223-2233, dic. 2016, doi: 10.1007/s00467-016-3334-4.H. P. Gavras, «Issues in hypertension: drug tolerability and special populations», Am. J. Hypertens., vol. 14, n.o 4S, pp. 231S-236S, ago. 2001, doi: 10.1016/S0895-7061(01)02132-X.S. Chan You et al., «Comprehensive Comparative Effectiveness and Safety of First-Line β-Blocker Monotherapy in Hypertensive Patients», Hypertension, vol. 77, n.o 5, pp. 1528-1538, may 2021, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16402.K. Farzam y A. Jan, «Beta Blockers», en StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Accedido: 29 de agosto de 2023. [En línea]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532906/M. Kawabata et al., «Severe iatrogenic bradycardia related to the combined use of beta-blocking agents and sodium channel blockers», Clin. Pharmacol. Adv. Appl., vol. 7, pp. 29-36, feb. 2015, doi: 10.2147/CPAA.S77021.T. F. Lüscher y F. Cosentino, «The Classification of Calcium Antagonists and their Selection in the Treatment of Hypertension», Drugs, vol. 55, n.o 4, pp. 509-517, abr. 1998, doi: 10.2165/00003495-199855040-00003.J. W. Wright, B. J. Yamamoto, y J. W. Harding, «Angiotensin receptor subtype mediated physiologies and behaviors: New discoveries and clinical targets», Prog. Neurobiol., vol. 84, n.o 2, pp. 157-181, feb. 2008, doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.10.009.K. L. G. Arévalo y P. A. M. Matallana, «PREDICCIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTIHIPERTENSIVA DE NUEVAS MOLÉCULAS ANÁLOGAS AL ENALAPRIL BASADAS EN LA RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MEDIANTE UNA METODOLOGÍA IN SILICO», p. 86, 2019.C. Lamanna et al., «AT1 Receptor Ligands: Virtual-Screening-Based Design with TOPP Descriptors, Synthesis, and Biological Evaluation of Pyrrolidine Derivatives», ChemMedChem, vol. 2, n.o 9, pp. 1298-1310, sep. 2007, doi: 10.1002/cmdc.200700082.E. M. Krovat y T. Langer, «Non-Peptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Chemical Feature Based Pharmacophore Identification», J. Med. Chem., vol. 46, n.o 5, pp. 716-726, feb. 2003, doi: 10.1021/jm021032v.K. D. Singh y S. S. Karnik, «Angiotensin Receptors: Structure, Function, Signaling and Clinical Applications», J. Cell Signal., vol. 1, n.o 2, p. 111, jun. 2016, doi: 10.4172/jcs.1000111.G. Mancia, Angiotensin II receptor antagonists current perspectives, Second. Italia: Taylor & Francis Group, 2006.M. McIntyre, S. E. Caffe, R. A. Michalak, y J. L. Reid, «Losartan, an orally active angiotensin (AT1) receptor antagonist: a review of its efficacy and safety in essential hypertension», Pharmacol. Ther., vol. 74, n.o 2, pp. 181-194, ene. 1997, doi: 10.1016/S0163-7258(97)82002-5.H. M. Siragy, «The role of the AT2 receptor in hypertension», Am. J. Hypertens., vol. 13, n.o S3, pp. 62S-67S, may 2000, doi: 10.1016/S0895-7061(00)00274-0.J. Luno, M. Praga, y S. de Vinuesa, «The Reno-Protective Effect of the Dual Blockade of the Renin Angiotensin System (RAS)», Curr. Pharm. Des., vol. 11, n.o 10, pp. 1291-1300, abr. 2005, doi: 10.2174/1381612053507413.R. A. Lew, T. Mustafa, S. Ye, S. G. McDowall, S. Y. Chai, y A. L. Albiston, «Angiotensin AT4 ligands are potent, competitive inhibitors of insulin regulated aminopeptidase (IRAP)», J. Neurochem., vol. 86, n.o 2, pp. 344-350, jul. 2003, doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.01852.x.R. K. Handa, «Characterization and Signaling of the AT4 Receptor in Human Proximal Tubule Epithelial (HK-2) Cells», J. Am. Soc. Nephrol., vol. 12, n.o 3, pp. 440-449, mar. 2001, doi: 10.1681/ASN.V123440.H. Pérez Sánchez, G. Cano, J. Garcia Rodriguez, y J. M. Cecilia, «Descubrimiento de fármacos basado en cribado virtual refinado con enfoques neuronales paralelos \| Revista Internacional de Métodos Numéricos para Cálculo y Diseño en Ingeniería», Elsevier. Accedido: 3 de septiembre de 2023. [En línea]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-internacional-metodos-numericos-calculo-338-articulo-descubrimiento-farmacos-basado-cribado-virtual-S021313151400056XJ. Alvarez y B. Shoichet, Virtual Screening in Drug Discovery. CRC Press, 2005.G. M. Morris y M. Lim-Wilby, «Molecular Docking», en Molecular Modeling of Proteins, A. Kukol, Ed., en Methods Molecular BiologyTM. , Totowa, NJ: Humana Press, 2008, pp. 365-382. doi: 10.1007/978-1-59745-177-2_19.Ó. C. Morales, «Diseño de Antagonistas No Peptidicos del Receptor AT1 de la Angiotensina II Basado en Docking Molecular», Universidad Distrital Francisco José de Caldas, Bogotá D.C., 2019. Accedido: 6 de noviembre de 2022. [En línea]. Disponible en: https://repository.udistrital.edu.co/bitstream/handle/11349/25413/MoralesManriqueOscarCamilo2020.pdf?sequence=2&isAllowed=yJ. Fan, A. Fu, y L. Zhang, «Progress in molecular docking», Quant. Biol., vol. 7, n.o 2, pp. 83-89, jun. 2019, doi: 10.1007/s40484-019-0172-y.S. Kwon, H. Bae, J. Jo, y S. Yoon, «Comprehensive ensemble in QSAR prediction for drug discovery», BMC Bioinformatics, vol. 20, n.o 1, p. 521, oct. 2019, doi: 10.1186/s12859-019-3135-4S. Kralj, M. Jukič, y U. Bren, «Molecular Filters in Medicinal Chemistry», Encyclopedia, vol. 3, n.o 2, Art. n.o 2, jun. 2023, doi: 10.3390/encyclopedia3020035.M.-Q. Zhang y B. Wilkinson, «Drug discovery beyond the ‘rule-of-five’», Curr. Opin. Biotechnol., vol. 18, n.o 6, pp. 478-488, dic. 2007, doi: 10.1016/j.copbio.2007.10.005.D. F. Veber, S. R. Johnson, H.-Y. Cheng, B. R. Smith, K. W. Ward, y K. D. Kopple, «Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates», J. Med. Chem., vol. 45, n.o 12, pp. 2615-2623, jun. 2002, doi: 10.1021/jm020017n.A. Abelian, M. Dybek, J. Wallach, B. Gaye, y A. Adejare, «Chapter 6 - Pharmaceutical chemistry», en Remington (Twenty-third Edition), A. Adejare, Ed., Academic Press, 2021, pp. 105-128. doi: 10.1016/B978-0-12-820007-0.00006-4.A. S. Mahadevi y G. N. Sastry, «Cation−π Interaction: Its Role and Relevance in Chemistry, Biology, and Material Science», Chem. Rev., vol. 113, n.o 3, pp. 2100-2138, mar. 2013, doi: 10.1021/cr300222d.B. J. J. Timmer y T. J. Mooibroek, «Intermolecular π–π Stacking Interactions Made Visible», J. Chem. Educ., vol. 98, n.o 2, pp. 540-545, feb. 2021, doi: 10.1021/acs.jchemed.0c01252E. V. Anslyn y D. A. Dougherty, Modern Physical Organic Chemistry. University Science Books, 2006.M. Giese y M. Albrecht, «Alkyl-Alkyl Interactions in the Periphery of Supramolecular Entities: From the Evaluation of Weak Forces to Applications», ChemPlusChem, vol. 85, n.o 4, pp. 715-724, abr. 2020, doi: 10.1002/cplu.202000077.H. M. A. Abraham, C. M. White, y W. B. White, «The comparative efficacy and safety of the angiotensin receptor blockers in the management of hypertension and other cardiovascular diseases», Drug Saf., vol. 38, n.o 1, pp. 33-54, ene. 2015, doi: 10.1007/s40264-014-0239-7.C. H. Gleiter y K. E. M??rike, «Clinical Pharmacokinetics of Candesartan»:, Clin. Pharmacokinet., vol. 41, n.o 1, pp. 7-17, 2002, doi: 10.2165/00003088-200241010-00002.A. K. Jain, D. Singh, K. Dubey, R. Maurya, S. Mittal, y A. K. Pandey, «Chapter 3 - Models and Methods for In Vitro Toxicity», en In Vitro Toxicology, A. Dhawan y S. Kwon, Eds., Academic Press, 2018, pp. 45-65. doi: 10.1016/B978-0-12-804667-8.00003-1.J. M. Anderson, «4.2 Biocompatibility and the Relationship to Standards: Meaning and Scope of Biomaterials Testing», en Comprehensive Biomaterials II, P. Ducheyne, Ed., Oxford: Elsevier, 2017, pp. 7-29. doi: 10.1016/B978-0-08-100691-7.00108-7.Acceso cerradoinfo:eu-repo/semantics/closedAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_14cbspaORIGINALTrabajo de grado.pdfTrabajo de grado.pdfapplication/pdf4445318https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/856ba6b0-8a35-4691-8574-d74fc3e6808f/downloade08d9b3a2759e01457a2b12d519778d4MD55Anexo 1 Acta de aprovacion.pdfAnexo 1 Acta de aprovacion.pdfapplication/pdf520942https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/d240ad77-c645-4346-8b0a-6957b2737526/download3f8ee6c1a1f271e8084da8adcc501312MD59CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8899https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/a9106f52-9a2c-409a-9ac3-4d55c9980b99/download3b6ce8e9e36c89875e8cf39962fe8920MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82000https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/d9aa6574-fec0-4e45-9f63-89463e82706e/download17cc15b951e7cc6b3728a574117320f9MD53Carta de autorización.pdfapplication/pdf507916https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/45c44932-5969-45d9-af04-4811bcb2c3aa/download8eae6b8a29de2ae4a2919a5bce4e2332MD511TEXTTrabajo de grado.pdf.txtTrabajo de grado.pdf.txtExtracted texttext/plain101810https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/0d9ddc56-1d46-4cf9-873e-39d509d5d27e/download4b14aa9107c7d8e6d01800886f3d74deMD512Anexo 1 Acta de aprovacion.pdf.txtAnexo 1 Acta de aprovacion.pdf.txtExtracted texttext/plain8https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/4752ec1e-42b0-4c47-a1d5-2a53c1cbf67e/download8d1b69dd9bdc9df4a8073c7a8193c7afMD514THUMBNAILTrabajo de grado.pdf.jpgTrabajo de grado.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2756https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/d80b3245-e348-44ce-9e60-8ce768df8d8a/downloadc724e0704fbf6de1fa9db5043f1ad2f8MD513Anexo 1 Acta de aprovacion.pdf.jpgAnexo 1 Acta de aprovacion.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg3735https://repositorio.unbosque.edu.co/bitstreams/e4f98910-04bc-4921-8c86-1dd39c97e7d7/downloadbbc075b45d66212cd82c81f3c485fff3MD51520.500.12495/12081oai:repositorio.unbosque.edu.co:20.500.12495/120812024-04-26 03:02:46.079embargo2027-04-20https://repositorio.unbosque.edu.coRepositorio Institucional Universidad El Bosquebibliotecas@biteca.com

Diseño y evaluación in-silico de un nuevo farmacóforo ARA-II por medio de Cribado Virtual y su posterior síntesis

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