New Analogs of Tariquidar: Synthesis, Characterization and Evaluation of their Inhibitory Activity against Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2)

El primer capítulo describe los moduladores específicos de la ABCG2 reportados hasta la fecha, La visión global puede facilitar el diseño racional de nuevos moduladores potentes y seguros. La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, ABCG2) es un miembro de la superfamilia de transportadores ATP-binding cassette (ABC) y fue descubierta recientemente. En la fisiología normal actúa como herramienta de desintoxicación en las barreras de los tejidos, pero en las células tumorales ABCG2 media la resistencia contra los fármacos citotóxicos estructuralmente no relacionados, resultando en resistencia a múltiples fármacos (MDR) y una quimioterapia ineficaz. La inhibición selectiva de ABCG2 podría ser una estrategia atractiva para eludir la resistencia a múltiples fármacos en el tratamiento contra el cáncer. El segundo capítulo describe el diseño, síntesis y evaluación de la actividad inhibitoria de nuevas cetonas sobre la proteína de resistencia al cáncer de seno (ABCG2). La síntesis se lleva a cabo primero formando el enlace amida entre las acetofenonas y el ácido quináldico en presencia de trietilamina y cloruro de p-toluensulfonilo, seguido por una bromación en el carbono α a la cetona utilizando N-bromosuccinimida. El último paso es entonces una sustitución nucleofílica entre las tetrahidroisoquinolinas previamente sintetizadas y las cetonas bromadas para obtener el compuesto final. Esta serie fue activa sobre los transportadores ABC, especialmente sobre la ABCG2. El Compuesto 10c fue comparable en potencia con la Fumitremorgina C y los compuestos 10e y 10f tuvieron los mayores efectos inhibitorios. Las cetonas sintetizadas fueron estables en EMEM después de 24 horas de incubación. En el tercer capítulo se reporta la síntesis de una nueva serie de chalconas derivadas del tariquidar como moduladores de la proteína de resistencia al cáncer de seno (ABCG2). Compuestos reportados recientemente, como el UR-ME22-1 y el UR-COP78 fueron identificados como moduladores de la ABCG2 potentes y selectivos, pero bajo condiciones fisiológicas son hidrolizados por enzimas en el núcleo central. Para sustituir este fragmento lábil, se propone un reemplazo bioisostérico por una chalcona. La molécula final fue dividida en cuatro fragmentos para una fácil síntesis. El primer paso es obtener el enlace amida entre las aminoacetofenonas y el ácido quinaldico, adicionar las cadenas de etilen y trietilenglicol para mejorar la hidrofilicidad de los compuestos en las tetrahidroisoquinolinas y por último una condensación de Claisen-Schmidt. La chalcona 8d fue la más potente de la serie con un potencial desarrollo futuro como modulador clínico de ABCG2.

• Autores: Peña Solórzano, Diana Catherine
• Tipo de recurso: Doctoral thesis
• Fecha de publicación: 2016
• Institución: Universidad Nacional de Colombia
• Repositorio: Universidad Nacional de Colombia
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repositorio.unal.edu.co:unal/59356
• Acceso en línea: https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/59356; http://bdigital.unal.edu.co/56799/
• Palabra clave: 54 Química y ciencias afines / Chemistry; ABCG2; ABCB1; ABCC1; Modulador; Quimiosensibilidad
• Rights: openAccess
• License: Atribución-NoComercial 4.0 Internacional