Identificación de reacciones controladoras en un modelo computacional multi-ómico astrocitario de lipotoxicidad inducida por ácido palmítico (2022)
Los astrocitos juegan un papel importante en varios procesos en el cerebro, incluidas condiciones patológicas como las enfermedades neurodegenerativas. Estudios recientes han demostrado que el aumento de ácidos grasos saturados como el ácido palmítico (PA) desencadena vías proinflamatorias en el cerebro. El uso de neuroesteroides sintéticos como la tibolona ha demostrado mecanismos neuroprotectores. Sin embargo, faltan estudios amplios, con un punto de vista sistémico, sobre el papel neurodegenerativo de PA y los mecanismos neuroprotectores de la tibolona. En este estudio, realizamos la integración de datos multiómicos (transcriptoma y proteoma) en un modelo metabólico a escala genómica de astrocitos humanos para estudiar la respuesta astrocitaria durante el tratamiento con palmitato. Evaluamos los flujos metabólicos en tres escenarios (saludable, inflamación inducida por PA y tratamiento con tibolona bajo inflamación por PA). También aplicamos un enfoque de teoría de control para identificar aquellas reacciones que ejercen más control en el sistema astrocítico. Por último, analizamos las cavidades de las enzimas asociadas a estas reacciones para determinar sus potenciales sitios de unión caracterizándolos en función de puntajes de ligandabilidad y capacidad de interacción farmacológica (drogabilidad). Nuestros resultados sugieren que PA genera una modulación del metabolismo central y secundario, mostrando un cambio en el uso de la fuente de energía a través de la inhibición del ciclo del folato, la β-oxidación de ácidos grasos y la regulación positiva de la formación de cuerpos cetónicos. Encontramos 25 interruptores metabólicos bajo regulación celular mediada por PA, 9 de los cuales fueron críticos solo en el escenario inflamatorio pero no en el protector de tibolona. Dentro de estas reacciones, los perfiles de acoplamiento inhibitorio, total y direccional fueron hallazgos clave, que desempeñaron un papel fundamental en la desregulación de las vías metabólicas que pueden aumentar la neurotoxicidad. De los 25 interruptores metabólicos 16 presentaron cavidades potencialmente drogables que, a su vez, contienen el sitio activo de la proteína. En su conjunto, estas 16 enzimas se configuran como potenciales objetivos terapéuticos. Finalmente, el marco general de nuestro enfoque facilitó la comprensión de la regulación metabólica compleja y puede usarse para la exploración in silico de los mecanismos de regulación de las células astrocitarias, y potencialmente de otros tipos celulares, dirigiendo un trabajo experimental futuro más complejo en enfermedades neurodegenerativas. (Texto tomado de la fuente)