Neuroprotección conferida por agonistas PPARs E IGF-1 y su impacto en vías de supervivencia en dos modelos in vitro de la enfermedad de Krabbe

La enfermedad de Krabbe (KD, del inglés Krabbe disease) es un desorden neurodegenerativo fatal, causado por mutaciones en el gen para la enzima lisosomal galactocerebrosidasa (GALC), con la consecuente acumulación de galactosilesfingosina (psicosina), esfingolípido altamente tóxico, que genera muert...

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Autores:: Martínez Galarza, David Ernesto

Tipo de recurso:

Fecha de publicación:: 2014

Institución:: Universidad Nacional de Colombia

Repositorio:: Universidad Nacional de Colombia

Idioma:: spa

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Summary:	La enfermedad de Krabbe (KD, del inglés Krabbe disease) es un desorden neurodegenerativo fatal, causado por mutaciones en el gen para la enzima lisosomal galactocerebrosidasa (GALC), con la consecuente acumulación de galactosilesfingosina (psicosina), esfingolípido altamente tóxico, que genera muerte severa de oligodendrocitos y otros tipos celulares. Los Receptores Activados por el Proliferador Peroxisomal (PPARs), son receptores nucleares conformados por al menos tres tipos: PPARα PPARγ y PPARβ, todos ellos expresados en el oligodendrocito donde no es completamente clara su función. Los receptores PPARs regulan la expresión génica a través del reconocimiento y unión a los denominados "Elementos reguladores de Respuesta a PPAR" (PPREs) presentes en la región promotora de los genes diana. Han sido intensamente documentados por cumplir un importante papel en la regulación de la expresión de genes implicados en el metabolismo de lípidos, aumentar la sensibilidad a la insulina, y recientemente estudiados por mitigar la inflamación en patologías neurológicas y asociados a algunos tipos de cáncer entre otros. Por otro lado, se ha demostrado que la acumulación de psicosina en las neuronas provoca severos daños en los axones, que pueden ser causados por alteraciones en los mecanismos de transporte axonal, y que se presentan incluso antes de la muerte celular y la desmielinización. Con el presente trabajo, se pretende estudiar los mecanismos moleculares involucrados en el desencadenamiento de la muerte celular mediados por la acumulación de psicosina y los efectos del factor de crecimiento IGF-1 y de los agonistas de PPARs sobre la supervivencia de una línea celular oligodendroglial, en dos modelos distintos de KD. Se estudió la regulación a la baja de la proteína GALC, y su efecto sobre la supervivencia de oligodendrocitos, las vías de supervivencia celular PI3K/AKT y ERK1/2. Adicionalmente, se estudió la distribución y movilización axonal de la psicosina para determinar su relación con la axonopatía y muerte neuronal. Aunque se ha avanzado en la comprensión de ésta enfermedad, se conoce poco acerca del mecanismo molecular que dispara la activación de las vías de apoptosis y por ende el desarrollo/progresión de la enfermedad sigue siendo poco entendido. Los resultados obtenidos en la presente investigación sugieren que la muerte celular producida por la psicosina puede ser atenuada mediante la activación de las vías de neuroprotección mediadas por IGF-1 y la regulación transcripcional de los PPARs. Conjuntamente, se propone un modelo de acumulación de la psicosina en la mielina y las neuronas.

Neuroprotección conferida por agonistas PPARs E IGF-1 y su impacto en vías de supervivencia en dos modelos in vitro de la enfermedad de Krabbe

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