Estudio de la inhibición de la acetilcolinesterasa y la relación estructura actividad de terpenoides aislados de organismos marinos del Caribe colombiano

La acetilcolinesterasa (AChE) es una de las enzimas más importantes en los seres vivos, ya que es la responsable de la sinapsis colinérgica y otros procesos nerviosos; no obstante, su inhibición ha encontrado aplicaciones farmacológicas en el tratamiento de diferentes enfermedades, así como en el control de insectos plaga, por lo que la búsqueda de inhibidores de esta enzima (AChEI) es de interés para las ciencias biomédica y agroquímica. En este marco, y queriendo aportar a la química de productos naturales marinos, en esta tesis se evaluaron 117 extractos de organismos marinos recolectados en el mar Caribe colombiano, correspondientes a octocorales (74), esponjas (17) y matts de cianobacterias (26). Se empleó un ensayo por bioautografía en CCD utilizando Fast Blue Salt como agente revelador de la actividad, y un enzima proveniente obtenida de Electrophorus electricus. En general, los octocorales mostraron ser la fuente más importante de AChEI, particularmente los extractos de gorgónidos de los géneros Eunicea, Plexaura y Pseudoplexaura. El extracto más activo fue Pseudoplexaura sp. (Muestra Nº 94), del cual se pudo aislar de manera bioguiada el cembranoide 1a como el compuesto responsable de la actividad del extracto. Este compuesto fue identificado inicialmente como el cembrano styelólido de acuerdo a lo reportado por Wasylyck en 1989; sin embargo, un análisis más profundo mediante RMN y difracción de rayos X (RX), nos mostró que la estructura de 1a realmente correspondía al acetato de crassina, aislado de Pseudoplexaura porosa. Adicionalmente, el análisis por RX nos permitió determinar la estereoquímica absoluta de 1a, y corregir la estructura del syelólido. Paso seguido, y haciendo uso de la quimioteca del laboratorio de Productos Naturales Marinos del Departamento de Química de la Universidad Nacional, se ensayaron otros cembranoides, unos aislados de octocorales de los géneros Eunicea y Pseudoplexaura, y otros obtenidos por transformación de los naturales (semisíntesis). Los resultados mostraron que muchos de estos cembranos son activos. Una evaluación semicuantitativa de ellos permitió establecer que el 14- acetoxicrassina (1a) es el compuesto más activo, seguido de asperdiol (4), y de los cembranos (+)-(1R,2S,7S,8R,3E,11E)-7,18-Oxa-cembra-2,8-diol (24), (-)- 1R,3R,4R,8S,12R-3-acetoxi-plexaurolona (28), y (-)-1R,2S,7R,8R-18-cetoasperdiol (30). Con el ánimo de entender cómo interactúan estos cembranos con el sitio activo de la acetilcolinesterasa, se llevaron a cabo estudios de acoplamiento molecular entre los compuestos inhibidores y la enzima AChE usando el paquete computacional AutoDock,. Para esto se halló la conformación más estable de los inhibidores (cembranos) mediante Gabedit 2.4.7, y se usó un archivo pdb (1DX6) reportado para una enzima AChE aislada de Torpedo califórnica. De esta manera se estudiaron 65 cembranos por docking en un sistema rígido, con los residuos presentes en la cavidad del sitio activo estáticos; y en un sistema flexible, dado por la flexibilidad de los residuos y el ligando ensayado. Gracias a estos estudios se pudo ver que los datos obtenidos del sistema flexible correlacionan mejor con los datos obtenidos en el ensayo de inhibición semicuantitativo, dando la posibilidad de diseñar nuevos derivados con actividad de inhibición de la AChE.

• Autores: Castellanos Castillo, Fabio Andrés
• Fecha de publicación: 2014
• Institución: Universidad Nacional de Colombia
• Repositorio: Universidad Nacional de Colombia
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repositorio.unal.edu.co:unal/74926
• Acceso en línea: https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/74926; http://bdigital.unal.edu.co/39404/
• Palabra clave: 54 Química y ciencias afines / Chemistry; 63 Agricultura y tecnologías relacionadas / Agriculture; 98 Historia general de América del Sur / History of ancient world; of specific continents, countries, localities; of extraterrestrial worlds; Acetilcolinesterasa; Inhibidores de AChE; Cembranos; Docking; Acetylcholinesterase; AChE inhibitors; Cembranes; Docking
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