Asociación entre manifestaciones clínicas de enfermedades autoinmunes con los polimorfismos de PTPN22, STAT4, CTLA-4 en población colombiana (2009)
Las enfermedades autoinmunes (EAI) afectan al 5% de los seres humanos y constituyen uno de los problemas de salud más frecuentes y menos entendidos en la actualidad. Son enfermedades multifactoriales en las cuales están involucrados factores genéticos y ambientales aun no esclarecidos. Estudiamos el gen PTPN22 importante en EAI, que codifica para la proteína intracelular LYP, la cual inhibe la señalización del TCR después de que este se une al complejo péptido-CMH. Después de esta primera señal el TCR necesita una segunda señal de activación que es producida por la molécula coestimuladora CD28; esta señal es inhibida por la molécula CTLA4 (Antígeno 4 asociado al LT citotóxico) gen que también estudiamos. El tercer gen que estudiamos es el STAT4 un factor de trascripción que transmite señales inducidas por varias Interleuquinas claves como IL 12 que promueve la diferenciación de células T a Th1 e IL 23 la cual facilita la proliferación de las células Th17. Ambos tipos de células son pros inflamatorias y están involucradas en la patogénesis de estas enfermedades. El objetivo general de esta tesis fue contribuir al estudio de las bases genéticas de algunas enfermedades autoinmunes como AR, LES y Escleroderma (Es) mediante un estudio de casos-controles y genes cuya función está involucrada en la etiopatología de estas enfermedades. Los pacientes y controles sanos que estudiamos eran procedentes de la costa Atlántica (Barranquilla) y de la región central de Colombia (Bogotá). Se utilizó una cohorte con suficiente tamaño muestral para realizar un estudio de asociación con buen poder estadístico. Para la genotipificación se uso PCR-en tiempo real con sondas de hibridación e hidrólisis. Luego de estudiar éstos genes, encontramos una asociación entre el Polimorfismo R620W del gen PTPN22 con AR y LES, no obstante el Polimorfismo no se asocia con ES. Esta asociación es de especial relevancia ya que el estudio de LM Gómez y col, en población colombiana no mostró asociación con AR; nosotros replicamos la asociación con LES y AR en nuestra población y en Caucásicos. También se encontró que el SNP rs7574865 de STAT4 está asociado a la población de AR Bogotá y Barranquilla. Este SNP también está asociado a LES. Finalmente nosotros no encontramos evidencia de asociación con el polimorfismo CT60A/G de CTLA4 y autoinmunidad, por lo tanto sugerimos que este gen no juega un papel crítico en la predisposición genética para desarrollar AR o LES en nuestra población. / Abstract. Autoimmune diseases (AD) are present in 5% of the human population and they are currently one of the most common and less understood health problems. The pathological process in these entities is due to a combination of genetic and environmental factors which are not yet completely clear. We studied the PTPN22 gene; which inhibits TCR signaling. After this first signal, the TCR needs a second activation signal which is produced by the costimulatory molecule CD28, this signal is inhibited by the CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4) molecule, another gen we studied. The Third studied gene was STAT4, which codifies a transcription factor that transmits signals induced by various key interleukins, such as IL 12, which promotes differentiation of T-cells to Th1, and IL 23 which facilitates proliferation of Th17 cells. Both types of cells are pro inflammatory and are involved in the pathogenesis of these diseases. The general objective of this thesis is to contribute to the study of the genetic basis for some AD such as RA, SLE and SCL by performing a case-control study and genes involved in the pathogenesis of these diseases. The patients and healthy control in the study came from the Atlantic coast of Colombia (Barranquilla) and the central region of the country (Bogota). We used a cohort of enough sampling size to perform an association study with good statistical power. After studying these genes, we found an association between the R620W polymorphism of the PTPN22 gene with RA and SLE; however the polymorphism is not associated with Scl. This association is of special relevance since a study from LM Gomez et al, showed no association with RA in the Colombian population. We also replicated the association with SLE and RA in our population and in Caucasians. In addition, we found that the SNP rs7574865 from STAT4 is associated to the RA population of Bogota, and Barranquilla. This SNP is also associated with SLE. Finally we did not find evidence of association with the CT60A/G polymorphism of CTLA4 and autoimmunity; therefore, we suggest that this gene does not play a critical role in the genetic predisposition to develop RA, SLE or Scl in our population.