Asociación de los factores de riesgo modificables y los factores genéticos con el fenotipo tumoral y desenlaces clínicos de pacientes colombianas con síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario

ilustraciones, diagramas, tablas

Autores:
Montealegre Páez, Ana Lorena
Tipo de recurso:
Fecha de publicación:
2024
Institución:
Universidad Nacional de Colombia
Repositorio:
Universidad Nacional de Colombia
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repositorio.unal.edu.co:unal/86925
Acceso en línea:
https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/86925
https://repositorio.unal.edu.co/
Palabra clave:
610 - Medicina y salud::616 - Enfermedades
610 - Medicina y salud::614 - Medicina Forense; incidencia de lesiones, heridas, enfermedades; medicina preventiva pública
Neoplasias de la Mama
Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario
Factores Inmunológicos
Perfil Genético
Indicadores de Salud
Breast Neoplasms
Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome
Immunologic Factors
Genetic Profile
Health Status Indicators
Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario
Factores de riesgo
Mutación de Línea Germinal
Medidas de asociación
Exposición
Riesgo o Desenlace
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Risk Factors
Germ-Line Mutation
Measures of Association
Exposure
Risk or Outcome
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openAccess
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spelling Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Castro Rojas, Carlos679050b81b551bff5d4a746bd81f586bArteaga Díaz, Clara Eugeniab1ba58f7b73e2201755b0d17424b87b0Montealegre Páez, Ana Lorena7ab2f288bf905fd0dda45907307658caMontealegre Páez, Ana Lorena [0000000155716987]Montealegre Páez, Ana Lorena [rh=0000072597]2024-10-09T20:28:31Z2024-10-09T20:28:31Z2024https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/86925Universidad Nacional de ColombiaRepositorio Institucional Universidad Nacional de Colombiahttps://repositorio.unal.edu.co/ilustraciones, diagramas, tablasIntroducción: El cáncer de mama y el cáncer de ovario son unos de los cánceres más prevalentes tanto a nivel mundial como en nuestro país, entre el 5 y el 10% de estos canceres son hereditarios. En su etiología han sido descritos tanto factores genéticos, como factores modificadores de riesgo dentro de los cuales se destaca principalmente la historia familiar y personal de cáncer. Justificación: La evidencia actual relacionada a los factores genéticos asociados al desarrollo de Síndrome de Cáncer de mama y Ovario Hereditario está basada en población caucásica mientras que en América Latina el conocimiento sobre el perfil mutacional para esta enfermedad sigue siendo escaso y limitado. Objetivos: Establecer la asociación de los factores modificadores de riesgo y las variantes patogénicas/probablemente patogénicas germinales identificadas en genes de alta, mediana y baja penetrancia con el fenotipo tumoral y los desenlaces clínicos de pacientes colombianas con sospecha de Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario. Metodología: Se realizó la genotipificación utilizando paneles genéticos para la identificación de variantes patogénicas en genes de susceptibilidad y una caracterización de pacientes que cumplen criterios para sospecha de Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario de 5 instituciones de salud de diferentes regiones de Colombia. Se llevó a cabo un análisis bivariado, una regresión logística multinomial y binomial utilizando como variables independientes todas las variantes patogénicas/probablemente patogénicas y las variables modificadoras de riesgo; como variables dependientes los subtipos tumorales de cáncer de mama y ovario representadas por sus pronósticos; y los desenlaces clínicos. Resultados: Se incluyeron 239 pacientes que cumplían criterios para Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario de diferentes regiones de Colombia. El subtipo tumoral más frecuente fue el Luminal A (48%) y se identificaron 21 variantes patogénicas en 36 pacientes (16.1%). No se encontró una asociación entre la presencia de una variante patogénica y subtipos tumorales más agresivos, pero si se identificó una asociación entre la presencia de una variante patogénica y la presencia de menopausia al momento del diagnóstico con el desarrollo de subtipos tumorales de pronóstico intermedio. Discusión y conclusión: La medicina de precisión y los avances tecnológicos han permitido una mayor información sobre el perfil genético de los tumores de mama y ovario. La identificación de variantes patogénicas en genes de alto, moderado y bajo riesgo permiten actualmente establecer una estimación del riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, se debe tener en cuenta el papel de los diferentes factores modificadores de riesgo como el uso de anticonceptivos y la preeclampsia que siguen presentando resultados no concluyentes (Texto tomado de la fuente).Introduction: Breast cancer and ovarian cancer are some of the most prevalent cancers worldwide and in our country, between 5 and 10% of these cancers are hereditary. In its etiology, both genetic factors and risk-modifying factors have been described, among which the family and personal history of cancer mainly stands out. Justification: The current evidence related to genetic factors associated with the development of Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome is based on Caucasian population, while in Latin America the knowledge about the mutational profile for this disease remains scarce and limited. Objectives: Establish the association of risk-modifying factors and pathogenic/probably pathogenic germline variants identified in high, medium and low risk genes with the tumor phenotype and clinical outcomes of Colombian patients with Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Methodology: Genotyping was performed using genetic panels to identify pathogenic variants in susceptibility genes and characterization of patients who meet criteria for suspected Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome from 5 health institutions in different regions of Colombia. A bivariate analysis, multinomial and binomial logistic regression was carried out using all pathogenic/probably pathogenic variants and risk-modifying variables as independent variables; as dependent variables, the tumor subtypes of breast and ovarian cancer represented by their prognoses; and clinical outcomes. Results: A total of 239 patients who met the criteria for Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome from different regions of Colombia were included. The most frequent tumor subtype was Luminal A (48%) and 21 pathogenic variants were identified in 36 patients (16.1%). No association was found between the presence of a pathogenic variant and more aggressive tumor subtypes, but an association was identified between the presence of a pathogenic variant and the presence of menopause at the time of diagnosis with the development of tumor subtypes with an intermediate prognosis. Discussion and conclusion: Precision medicine and technological advances have allowed greater information on the genetic profile of breast and ovarian tumors. The identification of pathogenic variants in high, moderate and low risk genes currently allows us to establish an estimate risk of developing these diseases. However, the role of different risk modifying factors such as the use of contraceptives and preeclampsia must be considered, because they continue to present inconclusive results.MaestríaMagister en Genética HumanaDiseño de estudio Este estudio se realizó en el marco del proyecto de investigación “Análisis genómico en pacientes con Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario (SCMOH) en Colombia. GENeSIs” que cuenta con aprobación del Comité de Ética Institucional de la Universidad El Bosque y de las demás instituciones participantes. Este proyecto fue financiado por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (CTO 697 de 2018). Para el presente trabajo se planteó un estudio analítico transversal post hoc del proyecto de investigación GENeSIs, a partir de su medición basal. Identificación y selección de pacientes En la base de datos del proyecto GENeSIs fueron incluidos pacientes de cinco instituciones a nivel nacional. Estas instituciones colombianas se encuentran ubicadas en diferentes regiones del país: Hospital Universitario San Ignacio en Bogotá, IMAT Oncomédica en Montería, Pontificia Universidad Javeriana Cali-Imbanaco en Cali, Fundación Cardiovascular de Colombia en Bucaramanga y Universidad Pontificia Bolivariana en Medellín. En cada centro participante se pretendía incluir un mínimo de 100 pacientes. Estos pacientes fueron identificados durante la consulta de Genética Médica por el genetista clínico de cada institución o a través de la revisión de historias clínicas por parte del investigador principal de cada centro. Cada uno de los pacientes incluidos debía ser colombiano, mayor de 18 años y cumplir con los siguientes criterios de inclusión y exclusión. Para los criterios de inclusión se utilizó la guía de criterios para sospecha de Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario establecida por la National Comprehensive Cancer Network de Estados Unidos (NCCN) en su versión 2021.2(44). Esta versión era la que estaba vigente al momento del reclutamiento de los pacientes. Criterios de inclusión: i. Paciente con cáncer de mama que además cumple con uno o más de los siguientes criterios: 1. Diagnosticada ≤ 45 años. 2. Diagnosticada entre los 46 y 50 años con al menos uno de los siguientes criterios: a. Dos cánceres de mama primarios (enfermedad bilateral o dos o más tumores primarios ipsilaterales diagnosticados ya sea sincrónicamente o asincrónicamente). b. ≥ 1 familiar consanguíneo (1º, 2º o 3º grado) con cáncer de mama a cualquier edad. c. ≥ 1 familiar consanguíneo (1º, 2º o 3º grado) con cáncer de páncreas. d. ≥ 1 familiar consanguíneo (1º, 2º o 3º grado) con cáncer de próstata (Gleason ≥ 7). e. Historia familiar desconocida o limitada. 3. Diagnosticada ≤ 60 años con cáncer de mama triple negativo. 4. Diagnosticada a cualquier edad con al menos uno de los siguientes: a. ≥ 1 familiar consanguíneo (1º, 2º o 3er grado) con cáncer de mama diagnosticado ≤ 50 años. b. ≥1 familiar consanguíneo (1º, 2º o 3º grado) con cáncer de ovario epitelial. c. ≥ 2 familiares consanguíneos (1º, 2º o 3er grado) con cáncer de mama, páncreas o próstata (Gleason ≥ 7) diagnosticado a cualquier edad. d. ≥1 familiar consanguíneo (1º, 2º o 3º grado) de sexo masculino con cáncer de mama. e. Perteneciente a una población de mayor riesgo (en caso de poblaciones con mayor riesgo debido a mutaciones fundadoras, criterios de inclusión pueden variar). 5. Hombre con cáncer de mama. iv. Individuo judío Ashkenazi con cáncer de mama, ovario o páncreas a cualquier edad. v. Mujer con cáncer de ovario epitelial no mucinoso diagnosticado a cualquier edad. vi. Individuo con historia personal o familiar de tres o más cánceres (especialmente si diagnosticado antes de los 50 años o si se presentan múltiples tumores primarios en un individuo) de: mama, páncreas, próstata (Gleason ≥7), melanoma, sarcoma, carcinoma adenocortical, tumores del sistema nervioso central, leucemia, cáncer gástrico difuso, cáncer de colon, endometrio, cáncer de tiroides, cáncer renal, manifestaciones dermatológicas y/o macrocefalia, pólipos hamartomatosos del tracto gastrointestinal. vii. Individuo sin historia personal de cáncer con: 1. Familiar/es consanguíneo/s (1º, 2º o 3º grado) que cumpla/n con cualquiera de los siguientes criterios: a. Una mutación conocida en cualquiera de los genes evaluados de susceptibilidad a cáncer familiar (este punto se refiere a extensión de análisis genético a los familiares). b. Cumple criterios del punto iii (cuando este/estos familiar/es que ha/n tenido cáncer no pueda/n ser evaluado/s). c. Cumple criterios del punto iv (cuando este/estos familiar/es que ha/n tenido cáncer no pueda/n ser evaluado/s). d. cumple criterios del punto v (cuando este/estos familiar/es que ha/n tenido cáncer no pueda/n ser evaluado/s). e. Cumple criterios del punto vi (cuando este/estos familiar/es que ha/n tenido cáncer no pueda/n ser evaluado/s). Criterios de exclusión: i. Paciente sin expediente clínico completo ii. Paciente sin consentimiento informado o que no acepte firmarlo Tamaño de la muestra y muestreo Para determinar el número mínimo de pacientes con SCMOH, se tuvo en cuenta la incidencia de cáncer de mama en nuestro país reportada por los registros poblacionales de cáncer en Colombia, se utilizó como criterio el número agregado de casos de cáncer de mama reportada por el Cancer Incidence in Five Continents XI en Colombia (2008-2012) siendo este un estimado de aproximadamente de 5.069 casos(71) Basados en el conocimiento actual de SCMOH, que corresponde al 10% de todos los casos de cáncer de mama, esto correspondió a un N=506 casos. Se considerará un intervalo de confianza de 99% y un error máximo del 10%. Para el proyecto GENeSIs se contempló un muestreo no probabilístico por cuotas y orden de llegada. Se esperaba que cada institución participaría con un mínimo de 100 pacientes para poder obtener el total de 500 pacientes. Recolección de la información Una vez se identificaba un potencial participante, este era invitado al estudio por el investigador principal o el asistente de investigación de cada institución. Cada participante que aceptó su participación en el estudio realizó la firma del consentimiento informado (Anexo 1). Posteriormente se llevó a cabo una entrevista en la cual se diligenciaron dos formularios (Anexo 2): Uno sobre estilos de vida que incluyó información demográfica: Edad, sexo, origen étnico, ciudad de origen, ciudad de residencia, ocupación y nivel educativo; hábitos de vida: Consumo de cigarrillo, consumo de alcohol, factores hormonales y reproductivos; historia personal y familiar de cáncer y medidas antropométricas que incluían peso, en el pasado, peso actual, talla, circunferencia de cadera y circunferencia de cintura. El segundo cuestionario incluyó datos relacionados al diagnóstico clínico, información histopatológica y de tratamientos recibidos, así como la respuesta a estos. La base de datos del proyecto GENeSIs se encuentra alojada en el software de captura de datos electrónicos Research Electronic Data Capture (REDCap) creado por la Universidad de Vanderbilt(72), utilizando la plataforma bajo la licencia del Hospital Universitario San Ignacio. A cada uno de los pacientes incluidos en el estudio le fue asignado un código único de identificación de 6 dígitos, donde los primero dos dígitos identificaban a la institución en donde fue incluido el participante seguido por un consecutivo de 4 dígitos. El proceso de consentimiento informado y la entrevista fueron realizados por personal capacitado de cada institución y cada 6 meses se realizó un control de calidad sobre los datos recolectados en la base de datos. Toma de muestras y extracción de ADN La toma de muestra fue realizada por personal capacitado para esto en cada una de las instituciones participantes, en el laboratorio habilitado para tal fin. Para cada participante se recolectó una muestra de 10 mL con anticoagulante (EDTA) y todas las muestras fueron refrigeradas a -80°C para su almacenamiento, el tiempo entre la toma de la muestra y el almacenamiento no superó las 12 horas. Posterior a la toma de muestra, se separaron 4mL de sangre total en un criovial de 5mL. Los 6mL restantes fueron centrifugados por 10 minutos a 2500G. Una vez realizado esto se separó la muestra en 3 fracciones: plasma, leucocitos y glóbulos rojos. Para la extracción del ADN se usaron 300 uL de la fracción leucocitaria obtenida anteriormente y se empleó el kit QIAamp DNA Blood Mini QIAcibe kit (Qiagen) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las muestras fueron cuantificadas utilizando NanoDrop (ThermoFisher Scientific) o el espectrofotómetro EPOCH (Biotek) y también se realizó, para algunas de las muestras, electroforesis en gel de agarosa al 1,5%, con el fin de determinar la integridad y pureza del ADN obtenido. Una vez extraído el ADN, una alícuota de 500 ng de ADN de cada muestra fue enviada al Laboratorio Nacional de Salud: Diagnóstico Molecular y Efecto Ambiental en Enfermedades Crónico-Degenerativas de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala de la Universidad Nacional Autónoma de México en donde se realizó la construcción de las librerías y la secuenciación masiva de estas. Preparación de librerías y secuenciación masiva Inicialmente fueron enviadas 51 muestras al Laboratorio Nacional de Salud: Diagnóstico Molecular y Efecto Ambiental en Enfermedades Crónico-Degenerativas de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala de la Universidad Nacional Autónoma de México. Para estas muestras se utilizó un panel que contenía 143 genes involucrados en 88 enfermedades oncogénicas hereditarias (Qiagen), estos genes eran: AIP, AKT1, ALK, ANTXR1, ANTXR2, AP, APC, ASCC1, ATM, ATR, AXIN2, BAP1, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BUB1B, CD96, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN2A, CHEK1, CHEK2, CYLD, CYP21A2, DDB2, DICER1, DIS3L2, DKC1 BLM, EHBP1, EPCAM, EPHB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ESCO2, EXT1, EXT2, FAH, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FH, FLCN, GALNT12, GATA2, GLI3, GLMN, GPC3, HFE, HRAS, KDR, KIF1B, KIT, KLHDC8B, LIG4, LYST, MAX, MC1R, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLH3, MRE11A, MSH2, MSH6, MSMB, MSR1, MT, MUTYH, NBN, NDUFA13, NF1, NF2, NTRK1, PALB2, PALLD, PDE11A, PDGFRA, PIK3CA, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POU6F2, PRKAR1A, PTCH1, PTCH2, PTEN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RB1, RECQL4, RET, RHBDF2, RNASEL, RSPO1, RTEL1, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SLX4, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, STK11, SUFU, TERT, TGFBR1, TINF2, TMC6, TMC8, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2, UROD, VHL, WAS, WRN, WT1, XPA, XPC, XRCC3. Sin embargo, posteriormente, debido a aspectos presupuestales y relevancia de la asociación de los genes con el SCMOH, en las 188 muestras restantes se utilizó un panel de 74 genes diseñado por Sophia Genetics específicamente para cáncer de mama y ovario hereditario, los genes de este panel fueron: ABRAXAS1, APC, ATM, ATR, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDKN2A, CHEK2, EPCAM, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, FANCA, GANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FH, HOXB3, LIG4, MEN1, MET, MLH1, MLH3, MRE11, MSH2, MSH6, MSR1, MUTYH, NBN, NF1, NF2, PALB2, PDE11A, PIK3CA, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POLI, POT1, PRSS1, PTCH1, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, RB1, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD4, SMARCB1, STK11, TERT, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WRN, XRCC2. La gran mayoría de estos genes estaban incluidos en el primer panel utilizado. Para la amplificación de la región codificante y los sitios de splicing de cada gen se emplearon 200 ng de ADN realizando captura por amplicones utilizando el kit GeneRead DNAseq Panel Custom V2 (Qiagen), siguiendo las instrucciones del fabricante. Se incluyeron etiquetas moleculares para las librerías de cada paciente con fines de identificación. Para la preparación de las librerías se utilizó el panel de cáncer TruSight (Ilumina, Inc) que incluye 96 genes, 40 de estos genes ya se encontraban en el panel de Qiagen y de Sophia Genetics. La secuenciación de las librerías se realizó con el equipo MiSeq System (Ilumina, Inc), 2x150 ciclos, para alcanzar una cobertura promedio de 80X por muestra. Como control positivo se utilizaron muestras de 78 pacientes colombianas en las que ya se conocía la presencia de variantes patogénicas germinales. Análisis bioinformático - 51 muestras (Panel Qiagen) Los archivos FASTQC se alinearon con el genoma de referencia hg19 con BWA-MEM, los INDELS fueron realineados y las bases recalibradas. Lecturas menores a 20 pb fueron eliminadas. El llamado de variantes se realizó con HaplotypeCaller (Broad Institute) y la anotación con ANNOVAR e InterVar (73,74). La nomenclatura de las variantes se realizó acorde con la Human Genome Variant Society y la clasificación de las variantes se realizó acorde a la guía del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)(75). Variantes sinónimas y aquellas con una profundidad menor a 5X o con una fracción alélica mutante menor a 20% fueron excluidas. Las variantes filtradas fueron curadas manualmente a través de la revisión de los archivos BAM con el software IGV (Broad Institute)(76). - 188 muestras (Panel Sophia Genetics) Para estas muestras los archivos FASTQ fueron ingresados al DDMTM de Sophia Genetics versión 5.10.37, que comprende un algoritmo propio para el llamado y anotación de variantes. Adicionalmente, las variantes identificadas por el DDMTM fueron curadas manualmente teniendo en cuenta los criterios y la clasificación establecida por la ACMG y sus actualizaciones posteriores(75,77). Análisis estadístico Se realizó estadística descriptiva para todos los individuos incluidos en el estudio. Adicionalmente, se llevó a cabo un análisis bivariado en donde la variable de agrupación fue el subtipo tumoral a partir del pronóstico establecido en la literatura para cada uno de ellos, por lo cual se utilizaron 3 categorías: Bueno, Intermedio y Pobre (37,40). Se utilizó la prueba de Chi cuadrado para las variables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para las variables cuantitativas, para la comparación de los grupos. Para determinar la asociación de los factores modificadores de riesgo y los factores genéticos con los subtipos tumorales, se llevó a cabo una regresión logística multinomial, donde la variable de desenlace fue el pronóstico asociado a cada uno de los fenotipos tumorales de cáncer de mama y ovario, con el fin de obtener el Riego Relativo (RR). Este último, se utilizó únicamente para determinar la magnitud del efecto asociado a variables de baja frecuencia con el fin de no sobreestimar dicho efecto. También se obtuvieron los Odds Ratio (OR) con regresión logística binomial para algunos desenlaces clínicos. Como variables independientes fueron incluidas las variantes patogénicas y los factores modificadores de riesgo que en el análisis bivariado obtuvieron un valor p menor o igual a 0.250. La construcción del modelo utilizó un modelo de pasos hacia adelante (Forward). Se asumió como significativo un valor p menor a 0.05. Para algunas variables se tuvo en cuenta los datos reportados en la literatura para población colombiana. Con respecto a menarquia temprana y la menopausia tardía se tuvo en cuenta lo reportado por el Instituto Nacional de Cancerología que indica como factores de riesgo para cáncer de mama una menarquia temprana cuando se presenta en mujeres menores de 12 años y una menopausia tardía cuando se presenta en mujeres mayores de 55 años(78). Con respecto a la paridad tardía, se tomó como referencia el promedio de edad de las mujeres colombianas (30 años), al momento del primer embarazo reportado por la Encuesta Nacional de Demografía y Salud del año 2015(79) . Con respecto al consumo de alcohol, este dato fue recolectado por semana y se utilizó la fórmula de Unidad de Bebida Estándar para el cálculo de gramos por semana, teniendo en cuenta los grados de alcohol reportados para nuestras población en las bebidas consultadas (Bebida blanca, Aperitivo, Cerveza, Vino). Para el consumo de cigarrillo se obtuvo el Índice de Paquete/Año (IPA) con la fórmula conocida (Número de cigarrillos al día x tiempo de consumo/20)(80). Para las medidas antropométricas utilizadas, se obtuvo el Índice de Masa Corporal (IMC) y el Índice Cintura-Cadera de todas las participantes en el estudio y se tuvo en cuenta la clasificación de la Organización Mundial de la Salud para ambas variables, teniendo en cuenta para el análisis sólo aquellas con un IMC entre 25 y 29.9 kg/m2 y ≥30 kg/m2, así como un Índice Cintura-Cadera alto (≥ 0.85 para mujeres)(81,82). Adicionalmente, para los análisis estadísticos se tomó como resultado positivo la presencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas y como negativo la presencia de variantes benignas, probablemente benignas o de significado incierto (VUS). Los análisis estadísticos se realizaron en Stata Versión 12.Línea de Investigación de Epidemiología genómica del Cáncer78 páginasapplication/pdfspaUniversidad Nacional de ColombiaBogotá - Medicina - Maestría en Genética HumanaFacultad de MedicinaBogotá, ColombiaUniversidad Nacional de Colombia - Sede Bogotá610 - Medicina y salud::616 - Enfermedades610 - Medicina y salud::614 - Medicina Forense; incidencia de lesiones, heridas, enfermedades; medicina preventiva públicaNeoplasias de la MamaSíndrome de Cáncer de Mama y Ovario HereditarioFactores InmunológicosPerfil GenéticoIndicadores de SaludBreast NeoplasmsHereditary Breast and Ovarian Cancer SyndromeImmunologic FactorsGenetic ProfileHealth Status IndicatorsSíndrome de Cáncer de Mama y Ovario HereditarioFactores de riesgoMutación de Línea GerminalMedidas de asociaciónExposiciónRiesgo o DesenlaceHereditary Breast and Ovarian Cancer SyndromeRisk FactorsGerm-Line MutationMeasures of AssociationExposureRisk or OutcomeAsociación de los factores de riesgo modificables y los factores genéticos con el fenotipo tumoral y desenlaces clínicos de pacientes colombianas con síndrome de cáncer de mama y ovario hereditarioAssociation of modifiable risk factors and genetic factors with the tumor phenotype and clinical outcomes of Colombian patients with Hereditary Breast and Ovarian Cancer SyndromeTrabajo de grado - Maestríainfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTexthttp://purl.org/redcol/resource_type/TMColombia1. International Agency for Research on Cancer. Age standardized (World) incidence rates, breast, all ages. [Internet]; 2022. [Consultado el 20 de mayo de 2024]. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today2. International Agency for Research on Cancer. Cancer Today. Absolute numbers, Incidence and Mortality, Females, in 2022. [Internet]; 2022. [Consultado el 20 de mayo de 2024]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/en/dataviz/bars?mode=population&populations=170&key=total&types=0_1&sort_by=value1&sexes=2&cancers=393. Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, Xu F, Lu HJ, Zhu ZY, et al. Risk Factors and Preventions of Breast Cancer. Int J Biol Sci. 2017;13(11):1387–97. DOI: 10.7150/ijbs.216354. Litton JK, Burstein HJ, Turner NC. Molecular Testing in Breast Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39(39):e1–7. DOI: 10.1200/EDBK_2377155. Nolan E, Lindeman GJ, Visvader JE. Deciphering breast cancer: from biology to the clinic. Cell. 2023;186(8):1708–28. DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.0406. 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