Efecto de la disminución de la expresión de Pink1 y Parkin sobre vías de supervivencia y metabolismo en un modelo de neuronas dopaminérgicas

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo desorden neurodegenerativo más común, caracterizado por la pérdida de neuronas domaninérgicas en la sustancia nigra y la formación de cuerpos de Lewy. Parkin (PARK2) y Pink1 (PARK6) han sido identificados como genes asociados a EP juvenil de herencia autosómica recesiva, los cuales codifican proteínas asociadas a procesos de homeóstasis mitocondrial (fisión, fusión, mitofagia). Sin embargo, su función exacta sigue siendo desconocida. Con el fin de contribuir al esclarecimiento de la función de estos genes se crearon tres líneas celulares: shControl (línea control), shPink1 (disminución de la expresión de Pink1), shParkin (disminución de la expresión de Parkin) y se evaluó el efecto sobre vías de supervivencia y metabolismo neuronal en un modelo de neuronas dopaminérgicas (células CAD). Adicionalmente, se evaluó la respuesta de estas células frente a la exposición a C2-Ceramida, IGF-1 e insulina. Los resultados evidencian que la disminución de la expresión de Pink1 y Parkin causa perdida de la viabilidad celular asociado a deficiencia en la fosforilación de AKT (Ser 473) y ERK1/2 (Tyr 202/204) y sus sustratos como GSK3β y hexoquinasa (HK). Adicionalmente, la expresión de HK se encontró disminuida en las células shPink1 e incrementada en las células shParkin. Sin embargo, las dos líneas celulares presentaron una deficiencia en la actividad y localización mitocondrial de HK. Se evidenció además que el silenciamiento de los genes crea una distribución perinuclear de las mitocondrias y una pérdida del potencial de membrana mitocondrial. Este fenotipo puede ser explicado en parte por cambios en receptores tirosina quinasa (RTKs). Se determinó que la disminución de Pink1 afecta la fosforilación del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina Tipo 1 (IGF-1R) mientras que la disminución de Parkin se encuentra asociado con disminución en la fosforilación y activación del receptor de insulina (IR). Si bien la sobreexpresión de HK en las células shPink1 logra recuperar la viabilidad celular, los defectos en la activación de los receptores tirosina quinasa abren un nuevo panorama frente a la función de Pink1 y Parkin en la regulación de la supervivencia neuronal.

• Autores: Niño Ojeda, Andrea Carolina
• Fecha de publicación: 2013
• Institución: Universidad Nacional de Colombia
• Repositorio: Universidad Nacional de Colombia
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repositorio.unal.edu.co:unal/50134
• Acceso en línea: https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/50134; http://bdigital.unal.edu.co/44107/
• Palabra clave: 57 Ciencias de la vida; Biología / Life sciences; biology; 61 Ciencias médicas; Medicina / Medicine and health; PINK1; PARKIN; IGF-1R; IR; Hexoquinasa; Enfermedad de Parkinson; Hexokinase; Parkinson’s disease
• Rights: openAccess
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