Fototoxicidad de glibenclamida: estudio cinético de la fotoestabilidad y rendimiento cuántico en la generación del oxigeno molecular singulete, O2(1∆g) (2011)
Los derivados estructurales del para-aminobencensulfanamida son utilizados en el tratamiento de diversas patologías, entre las que se destacan como fármacos hipoglicemiantes la glibenclamida, la glicazida y la tolbutamida; por su acción antibacteriana el sulfametoxazol, la sulfasalazina y la sulfadiazina; como diuréticos la furosemida, la hidroclorotiazida y la clorotiazida; y como inhibidor de la anhidrasa carbónica la acetazolamida, entre otros. La glibenclamida, perteneciente a la familia de las sulfunilureas, ha sido reportada como fototóxica y sus efectos secundarios adversos incluyen alteraciones de la visión y algunos casos de hipersensibilidad cutáneas; fototoxicidad que por ser desarrollada en tejidos expuestos a la luz, puede asociarse al menos parcialmente con la inestabilidad fotoquímica del principio activo. Reportes previos muestran que la glibenclamida conduce en presencia de luz UV/VIS, a muerte de células cervicales cultivadas y tiene la capacidad de oxidar el ADN, sugiriendo la participación en el proceso fototóxico de especies reactivas de oxígeno. Estos ensayos de muerte celular indican que la fototoxicidad es asociada a la cantidad de radiación y a la dosis del medicamento, y no se observan indicios de hemotoxicidad significativa. Por lo anterior y teniendo en cuenta que la glibenclamida es un medicamento que por su uso prolongado presenta la posibilidad de acumulación en tejidos expuestos a la luz, es importante contribuir al estudio de los procesos foto-oxidativos asociados al consumo de este compuesto, evaluando la participación del principio activo en la generación de oxígeno molecular singulete O2(1g) como indicativo de fototoxicidad, por ser ésta, una especie altamente oxidante, la cual participa en procesos de peroxidación lipídica. Paralelamente se realiza evaluación de su fotoestabilidad de la glibenclamida en presencia de esta especie activa del oxígeno molecular a través de reacciones fotosensibilizadas, estimando los componentes físicos y químicos, debido a que cambios en la estructura del medicamento pueden dar lugar tanto a la disminución de su acción farmacológica, como a la posibilidad de generar otros compuestos potencialmente tóxicos. Las medidas cinéticas del consumo del medicamento y rendimientos cuánticos en la generación de oxígeno excitado, se realizaron por estudios de actinometría en estado estacionario, siguiendo el consumo de un sustrato reactivo frente a esta especie excitada del oxígeno molecular. Los resultados obtenidos muestran que la glibenclamida es un buen generador de oxigeno molecular singulete, con valores de rendimiento cuántico medidos en Etanol, ΦΔ de 0.34, involucrando reacciones de transferencia de energía desde el estado excitado triplete del medicamento (mecanismo tipo II) y en consecuencia señalando que en la fototoxicidad por uso de glibenclamida, pueden intervenir reacciones de fotosensibilización del oxígeno molecular singulete O2(1g). Las constantes de velocidad total y química, del oxígeno molecular singulete con la glibenclamida en alcoholes de bajo peso molecular, del orden de 106 M-1s-1 y 104 M-1s-1 respectivamente, indican una débil participación en el apagamiento del oxígeno excitado, predominando su carácter fotosensibilizador. Los resultados muestran que la reacción química contribuye alrededor de un 1,1% a la desactivación total. Por lo anterior, los efectos secundarios asociados a la fototoxicidad de la glibenclamida se pueden relacionar al menos parcialmente, con la capacidad de este compuesto a generar oxigeno molecular singulete. Por otra parte, las características del espectro de absorción de la glibenclamida muestran que ésta absorbe en la región UV de onda media (280-320 nm) y onda corta (280-200 nm), con coeficientes de absorción a 300 nm de 2930 M-1cm-1, 4078 M-1cm-1 y 2251 M-1cm-1 en solventes como etanol, metanol y acetonitrilo respectivamente. En estas condiciones es posible que el nivel de radiación UV natural al que está sometido regularmente el organismo, no sea suficiente para lograr que la glibenclamida acceda por irradiación directa a sus estados excitados en una proporción importante, sin embargo el riesgo se incrementa por la presencia de otros agentes exógenos que si puedan absorber en el rango visible y sean capaces de transmitir esta energía a la glibenclamida e inducir su fototoxicidad por generación del oxígeno excitado./Abstract. The structural derivate of the p-aminebencensulfonamide are used on the treatment of several pathologies, in which it can be found hypoglycemic drugs such as glibenclamide, gliclazide and tolbutamide, due to their antibacterial action compounds as sulfamethoxazole, sulfasalazine and sulfadiazine, as a diuretic furosemide, hydrochlorothiazide and chlorothiazide, and as carbonic anhydrase inhibitor acetazolamide, so on. Specifically about glibenclamide, it’s a drug belonging to the family of sulfunylurea, and it has been reported as phototoxic and its adverts effects includes alterations in vision and in some specific cases skin hypersensitivity, such phototoxicity that being developed in tissues exposed to light can be associated, at least partially, with the photochemistry instability of the active ingredient. Old reports show that glibenclamide, in presence of Ultraviolet and visible light, produce the death of a culture cervical cells and it has the ability to oxidize the DNA, which suggest the participation of oxygen reactive species in the phototoxic process. These essays indicates that the photo-toxicity is associated to the among of radiation and the medicament dose and that it’s not relationship with process of significant hemotoxicity. According to the comment before and having in mind that the glibenclamide is a drug that due to its prolonged use has the possibility of bioaccumulation in tissues exposed to the light, due that it’s important to contribute to the studies of the fotooxidative process associated to the consume of this compound, studding the participation of the active ingredient in the generation of singlet molecular oxygen O2(1g), due that it’s an indicative of phototoxicity. Simultaneously and investigation of its photo-stability is made in presence of this reactive specie of molecular oxygen across photo-sensitized reactions (physical and chemical components). These situations have to be analyzed in parallel due that the molecular oxygen is an oxidizing species that can be the responsible of the adverse effects, but it may occur that the drug interact in a chemical way with this excited specie of the molecular oxygen modifying its structure and changing its pharmacology action, and there’s a possibility that the generation of others highly toxics compounds. The kinetic measurement of the consume of the drug and the excited oxygen quantum yield were studied using actinometry in stationary state following the decay in the concentration of a reactive substrate which react with the singlet molecular oxygen. The results show that glibenclamide it’s a good generator of singlet molecular oxygen in organic solvents with a quantum yield ΦΔ to 0.34 measured in Ethanol, where transfer reactions occurs from the drug triplet excited state (type II mechanism) and in consequence it can be concluded that in the photo-toxicity due the use of glibenclamide it takes places reactions of photo-sensitized of the singlet molecular oxygen O2(1g). The chemistry velocity constants of the reaction of the singlet oxygen and the glibenclamide are of 104 M-1s-1 magnitude, showing a weak participation in the quenching of the excited oxygen through both physic and chemical mechanism, getting predominance in its proto-sensitized character. The results shows that the chemical reaction contribute in a 1,1% approximately in the total quenching of the singlet molecular oxygen due glibenclamide in ethanol, so the adverts effects associated to the glibenclamide photo-toxicity may be related with its capacity to produce singlet molecular oxygen. Besides, the glibenclamide absorption spectra shows that it absorbs in the UV medium-wave region (280-320 nm) y short-wave (280-200 nm) with extinction coefficient in 300nm of 2930M-1cm-1, 4078M-1cm-1 y 2251M-1cm-1 in solvents as ethanol, methanol and acetonitrile respectively. In naturals conditions it’s possible that the intensity of UV radiation which the organism is often exposed it’s not enough to produce glibenclamide to get in an excited state due direct irradiation but this risk increases with the presence of others exogenous agents that may absorbs in the UV/VIS range and are capable to transmit the enough energy to the glibenclamide to permit it show its photo-toxicity character associated to its capacity to produce excited oxygen.