Implementación y optimización de la síntesis de péptidos diméricos derivados de la secuencia LfcinB (20-30) con potencial actividad anticancerígena contra el cáncer de mama
ilustraciones, diagramas
- Autores:
-
Insuasty Cepeda, Diego Sebastián
- Tipo de recurso:
- Doctoral thesis
- Fecha de publicación:
- 2023
- Institución:
- Universidad Nacional de Colombia
- Repositorio:
- Universidad Nacional de Colombia
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- Palabra clave:
- 540 - Química y ciencias afines::543 - Química analítica
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Reconocimiento 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Rivera Monroy, Zuly Jenny4d01a798fcb62ec5f5a8b8214fe50c7c600Ochoa Zarzosa, Alejandra634ac546090a8f2bc334f8e560ae86ac600Insuasty Cepeda, Diego Sebastiánee8c515ce4b55c0f2a80e2d8ba19c524600Síntesis y Aplicación de Moléculas PeptídicasInsuasty Cepeda, Diego-Sebastián [0000-0002-2741-265X]Insuasty Cepeda, Diego-Sebastián [0000024702]Insuasty Cepeda, Diego-Sebastián [https://www.researchgate.net/scientific-contributions/Diego-Sebastian-Insuasty-Cepeda-2176884725]2023-08-04T19:36:44Z2023-08-04T19:36:44Z2023-07-22https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/84466Universidad Nacional de ColombiaRepositorio Institucional Universidad Nacional de Colombiahttps://repositorio.unal.edu.co/ilustraciones, diagramasEl cáncer de mama es el tipo de neoplasia más diagnosticada en el mundo y la primera causa de muerte en mujeres, por lo cual es imperativo encontrar nuevos medicamentos que permitan combatir esta enfermedad de una manera eficiente y selectiva. La secuencia dimérica LfcinB (20-30)2: (RRWQWRMKKLG)2-K-Ahx ha demostrado ser promisoria en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, ya que ejerce un potente efecto citotóxico in vitro contra líneas celulares derivadas de cáncer de mama. En esta investigación se sintetizaron, purificaron y caracterizaron once nuevos péptidos diméricos análogos a la secuencia LfcinB (20-30)2, en los cuales la posición central 26Met, fue reemplazada por diferentes aminoácidos, . Para cada péptido se evaluó su efecto citotóxico en las líneas celulares derivadas de cáncer de mama HTB-132 y/o MCF-7, encontrando que la posición 26 es un residuo crítico, ya que aumentar la hidrofobicidad de este, potencia significativamente el efecto citotóxico contra las líneas de cáncer. Los péptidos que presentaron mayor actividad fueron 26[F] LfcinB (20-30)2: (RRWQWRFKKLG)2-K-Ahx y 26[1-Nal] LfcinB (20-30)2: (RRWQWR-1-Nal-KKLG)2-K-Ahx. Estos péptidos análogos tuvieron valores de IC50 menores a 20 μM en las líneas MCF-7 y/o HTB-132, presentaron selectividad in vitro frente a eritrocitos y baja toxicidad en los modelos in vivo G. Mellonella y murino. Adicionalmente, generaron un tipo de muerte celular que involucra eventos de apoptosis extrínseca e intrínseca y no afectaron significativamente la membrana citoplasmática. Finalmente, se logró optimizar y escalar la síntesis del péptido 26[F] LfcinB (20-30)2 hasta obtener 1.8 g, con el fin de contribuir al inicio de estudios que permitan el comienzo de fases preclínicas de esta molécula, ya que nuestros resultados sugieren que es una secuencia peptídica promisoria para el futuro desarrollo de medicamentos contra el cáncer de mama al igual que 26[1-Nal] LfcinB (20-30)2. (Texto tomado de la fuente)Breast cancer is the most diagnosed type of neoplasia in the world and the first cause of death in women, for which it is imperative to find new drugs that allow us to combat this disease in an efficient and selective manner. The dimeric sequence LfcinB (20-30)2: (RRWQWRMKKLG)2-K-Ahx has shown promise in the development of new therapeutic agents, as it exerts a powerful cytotoxic effect in vitro against cell lines derived from breast cancer. In this research, 11 new dimeric peptides analogous to the LfcinB (20-30)2 were synthesized, purified and characterized, in which the central position 26Met was replaced by amino acids of different chemical natures. For each peptide, its cytotoxic effect was evaluated in cell lines derived from breast cancer HTB-132 and/or MCF-7, finding that 26Met is a critical residue, since increasing its hydrophobicity significantly enhances the cytotoxic effect against cancer lines. The most potent peptides were 26[F] LfcinB (20-30)2: (RRWQWRFKKLG)2-K-Ahx and 26[1-Nal] LfcinB (20-30)2: (RRWQWR-1-Nal-KKLG)2 -K-Ahx. These analogous peptides had IC50 values lower than 20 μM in the MCF-7 and/or HTB-132 lines, they showed in vitro selectivity against erythrocytes and low toxicity in the in vivo G. Mellonella and murine models. Additionally, they generated a type of cell death involving extrinsic and intrinsic apoptotic events and did not significantly affect the cytoplasmic membrane. Finally, it was possible to optimize and scale the synthesis of the peptide 26[F] LfcinB (20-30)2 up to 1.8 g, in order to contribute to the start of studies that allow the start of preclinical phases of this molecule, since our Results suggest that it is a promising peptide sequence for the future development of drugs against breast cancer, such as 26[1-Nal] LfcinB (20-30)2.MinCiencias RC. No. 706-2018Dirección Académica - Universidad Nacional de Colombia (Beca Asistente Docente)Grupo de Investigación Síntesis y Aplicación de Moléculas PeptídicasDoctoradoDoctor en Ciencias - QuímicaMétodo científicoPéptidos Anticancerígenosxxi, 85 páginasapplication/pdfspaUniversidad Nacional de ColombiaBogotá - Ciencias - Doctorado en Ciencias - QuímicaFacultad de CienciasBogotá,ColombiaUniversidad Nacional de Colombia - Sede Bogotá540 - Química y ciencias afines::543 - Química analítica540 - Química y ciencias afines::542 - Técnicas, procedimientos, aparatos, equipos, materiales540 - Química y ciencias afines::547 - Química orgánica570 - Biología::572 - BioquímicaNeoplasias de la mamaServicios de salud para mujeresCausas de muerteBreast NeoplasmsWomen's Health ServicesCause of DeathPeptidosLactoferricina BovinaActividad AnticancerígenaPéptidos diméricosImplementación y optimización de la síntesis de péptidos diméricos derivados de la secuencia LfcinB (20-30) con potencial actividad anticancerígena contra el cáncer de mamaImplementation and optimization of the synthesis of dimeric peptides derived from the LfcinB sequence (20-30) with potential anticancer activity against breast cancer InglésTrabajo de grado - Doctoradoinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06Texthttp://purl.org/redcol/resource_type/TDR. 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