Análisis computacional de la mutación c.1349_1352delAGTA en el gen fumarato hidratasa causante de HLRCC: implicaciones en la estructura proteica y en el metabolismo celular (2018)
Introducción: el gen FH codifica la enzima fumarato hidratasa y mutaciones en éste provocan el síndrome de leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC). Objetivo: predecir computacionalmente los posibles cambios estructurales de la proteína fumarato hidratasa relacionados con la mutación c.1349_1352delAGTA en el gen FH causante del síndrome HLRCC, así como la posible implicación de estos cambios en el metabolismo celular. Metodología: se realizaron análisis estructurales de la proteína fumarato hidratasa con la mutación c.1349_1352delAGTA. Posteriormente, se llevó a cabo una simulación de interacción molecular con sus sustratos, mediante el programa AutoDock Vina. Finalmente, tomando como base la reconstrucción metabólica de humano: Recon 2 y mediante el paquete de análisis COBRA Toolbox, se modelaron computacionalmente las posibles implicaciones, a nivel metabólico, de distintos escenarios de actividad enzimática de la fumarato hidratasa. Resultados: De acuerdo con los resultados obtenidos mediante la simulación de interacción molecular, en donde se obtuvieron unas energías de -4.5 y -4.4 kcal/mol para la proteína silvestre y mutada con el fumarato respectivamente y de -4.8 y -4.4 kcal/mol para la proteína silvestre y mutada con el malato respectivamente, no se encontraron diferencias significativas entre estas energías. Nuestros resultados sugieren que la mutación c.1349_1352delAGTA en el gen FH podría tener su efecto entonces, al imposibilitar la oligomerización de la proteína durante el establecimiento de puentes de hidrogeno, y de esta manera se inhibiría la formación del sitio activo. En cuanto a las implicaciones a nivel metabólico de esta posible inhibición de formación del sitio activo, nuestros resultados sugieren un aumento en la reacción de biomasa, lo cual podría sugerir un mecanismo relacionado con cáncer y crecimiento tumoral. Además, se encontró una baja producción del fosfolipido cardiolipina lo que genera alta producción de especies reactivas de oxígeno y se encontró un aumento en el flujo desde el citoplasma hacia la mitocondria de la enzima tiorredoxina reductasa, implicada en la disminución en la actividad de la cascada de señalización de apoptosis.