Estudio morfológico y molecular en un modelo de infección por zika durante la neurogénesis embrionaria

ilustraciones fotografías, gráficas, tablas

Autores:: Rosales Munar, Alicia Alejandra

Tipo de recurso:

Fecha de publicación:: 2022

Institución:: Universidad Nacional de Colombia

Repositorio:: Universidad Nacional de Colombia

Idioma:: spa

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Esta enfermedad puede causar trastornos en el neurodesarrollo como microcefalia; una condición que genera, entre otras, disfunciones motoras, visuales, auditivas y cognitivas. A pesar de un gran número de publicaciones sobre la patogénesis del ZIKV aún se desconocen los mecanismos asociados a la infección de las células del sistema nervioso, por ello, el objetivo de este trabajo consistió en evaluar los cambios morfológicos y la participación de marcadores del neurodesarrollo en la infección por virus del Zika durante la neurogénesis embrionaria en un modelo murino. Para cumplir este objetivo se inocularon cinco ratones hembra BALB/c en el estadío temprano de gestación E6,5 por la vía intraperitoneal, con una dosis de interferón y al siguiente día (E7,5) con una dosis de 9,4 x 105 PFU del ZIKV. Se llevó a cabo la eutanasia de las hembras en el estadío embrionario E14,5; momento en donde se da la convergencia para la corticogénesis y cerebelogénesis en el ratón. A continuación, se realizó la extracción de los encéfalos de los embriones para evaluar la expresión de los marcadores del neurodesarrollo (DCX, MCPH1, NES, TBR2, GFAP, CEP-152 y RELN) y para ensayos histológicos e inmunohistoquímicos únicamente en el tejido cerebral. En la evaluación de expresión de los marcadores de neurodesarrollo evaluados se encontró que la infección por ZIKV altera significativamente la expresión de DCX, CEP-152, TBR2 y RELN proteínas cruciales para el desarrollo cortical y cerebelar. Además, en los resultados obtenidos de inmunohistoquímica e hibridación in situ observamos que las regiones con más antígeno y ARN de replicación del ZIKV fueron el mesencéfalo, rombencéfalo y médula espinal, regiones donde también encontramos un mayor número de alteraciones asociadas a procesos morfológicos relacionados a procesos de degeneración celular y marcación positiva para caspasa. Por otro lado, se realizaron ensayos de acoplamiento molecular entre las proteínas seleccionadas para el proyecto (DCX, MCPH1, CEP152, RELN, TBR2, GFAP y NES) con las proteínas de replicación NS4A y NS5 del ZIKV y se encontraron energías de interacción favorables para MCPH1, RELN, DCX y TBR2 con NS4A del ZIKV. Con este trabajo se concluye que el virus zika genera alteraciones morfológicas como la aparición de núcleos picnóticos altamente asociadas a la presencia y replicación viral del mismo. Se reporta por primera vez cambios en la expresión de marcadores del neurodesarrollo cortical y cerebelar asociados a la infección por el ZIKV como MCPH1, CEP-152, RELN, TBR2, además, este estudio es el primer reporte en donde se evidencia interacción molecular entre las proteínas del neurodesarrollo MCPH1, DCX, RELN y TBR2 con la proteína de replicación viral NS4A. Estos resultados postulan a los genes evaluados como posibles blancos de unión al ZIKV y permiten plantear futuros mecanismos de infección por el ZIKV. (Texto tomado de la fuente).Zika virus disease (ZIKV) has generated serious public health problems since its appearance between 2015–2016 years of outbreaks in the Americas. This disease can cause neurodevelopmental disorders such as microcephaly; a condition that generates, among others, motor, visual, auditory and cognitive dysfunctions. Despite numerous publications on the pathogenesis of ZIKV, the mechanisms associated with the infection of nervous system cells are still unknown. Therefore, this study evaluated the morphological changes and the participation of neurodevelopmental markers in ZIKV infection during embryonic neurogenesis in a murine model. To accomplish this objective, five female BALB/c mice at early gestational stage E6.5 were inoculated intraperitoneally with a dose of interferon and the following day (E7.5) with a 9.4 x 105 PFU dose of ZIKV. The females were euthanized at the E14.5 embryonic stage, when the convergence for corticogenesis and cerebellogenesis occurs in the mouse. Then, the embryos' brains were extracted to evaluate the expression of neurodevelopmental markers (DCX, MCPH1, NES, TBR2, GFAP, CEP-152 and RELN) and for histological and immunohistochemical assays only in brain tissue. In the evaluation of expression of the neurodevelopmental markers evaluated, it was found that ZIKV infection significantly alters the expression of DCX, CEP-152, TBR2 and RELN proteins crucial for cortical and cerebellar development. Additionally, in the results obtained from immunohistochemistry and in situ hybridization, we observed that the regions with more antigen and replication RNA of ZIKV were the midbrain, hindbrain and spinal cord, regions where we also found a greater number of alterations associated with morphological processes related to processes of cell degeneration and positive labeling for caspase. By the other hand, molecular docking assays were performed between the proteins selected for the project (DCX, MCPH1, CEP152, RELN, TBR2, GFAP and NES) with the replication proteins NS4A and NS5 of ZIKV and favorable interaction energies were found for MCPH1, RELN, DCX, and TBR2 with NS4A of ZIKV. This work concludes that the Zika virus generates morphological alterations such as the appearance of pyknotic nuclei, highly associated with the presence and viral replication of the virus. We report for the first time changes in the expression of cortical and cerebellar neurodevelopmental markers associated with ZIKV infection such as MCPH1, CEP-152, RELN, TBR2, in addition, this study is the first report where the molecular interaction between the neurodevelopmental proteins MCPH1, DCX, RELN, and TBR2 with the viral replication protein NS4A is evidenced. These results postulate the genes evaluated as possible binding targets for ZIKV and allow us to consider future mechanisms of ZIKV infection.MaestríaMagíster en Neurociencias5.1 Consideraciones éticas para el uso de animales de laboratorio Para el adecuado uso de animales y el manejo de muestras de tejido animal se siguieron las normas técnicas y éticas vigentes de Colombia y las guías internacionales en cuidado y uso de animales de laboratorio que se acogen en el país (145) y de la directiva Europea (146), así como en Bioseguridad el BMBL del CDC-NIH, (147) y el Manual OMS 3ª edición (148). Se tuvieron en cuenta las disposiciones y recomendaciones consignadas en la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud y en su Título V la investigación biomédica en animales; normatividad jurídica que regula la experimentación animal en Colombia incluida en la ley 84 de 1989 por la cual se adopta el “Estatuto Nacional de Protección de los Animales y las disposiciones sobre métodos de manejo y cuidado de animales de laboratorio usados en Latinoamérica que a la vez consideran los lineamientos internacionales (149). Adicional a lo anterior este trabajo acogió a todas las recomendaciones dictadas por el Instituto Nacional de Salud (INS) (lugar en donde se desarrolló el trabajo de investigación). Este trabajo forma parte de los compromisos adquiridos en el marco del proyecto “Estudio del efecto de la infección por virus ZIKA sobre la citomorfología, la neurobioquímica, y el neurodesarrollo en modelos in vivo e in vitro” Financiado por Colciencias (Minciencias) y el INS para lo cual los procedimientos aquí descritos fueron avalados por el Comité de Ética en Investigación (CEIN) del INS (Acta No. 13 de 2016). Adicionalmente, este proyecto de tesis fue avalado por el Comité de Ética de la Facultad de Ciencias de la Universidad Nacional. 5.2 Establecimiento del modelo de infección prenatal Se inocularon cinco ratones hembra BALB/c en el estadío temprano de gestación E6,5 por la vía intraperitoneal, con una dosis de interferón de 125 mg ref: I-401 (Leinco techologies, Inc) y al siguiente día (E7,5) con una dosis de 9,4 x 105 PFU de ZIKV de una cepa circulante en las Américas capaz de infectar el tejido cerebral y generar signos neurológicos; cepa aislada y caracterizada por nuestro grupo de trabajo en el INS (123). También se inoculó el mismo número de hembras con solución vehículo desprovista del virus, para tener un grupo control. Todas las inoculaciones se realizaron previo al proceso de neurulación (E8-E9,5) y los sacrificios de las hembras se realizaron en el estadío embrionario E14,5 debido a los importantes eventos de convergencia del neurodesarrollo cortical y cerebelar que se presentan en dicha etapa (24). Para determinar los estadios de inoculación, se realizó el apareamiento de las ratonas BALB/c en el ciclo estral de diestro (establecido citología vaginal), a partir de este momento se contaron días y horas de preñez. Además, se realizaron mediciones diarias del peso de las hembras y las ratonas que presentaban un aumento del peso eran seleccionadas para los ensayos de inoculación. En total se inocularon 10 hembras gestantes, cinco con virus y cinco controles, este número de ensayos se llevó a cabo teniendo en cuenta la cantidad mínima de ensayos requeridos para obtener una preñez efectiva de acuerdo con la experiencia previa del grupo de trabajo en este tipo de ensayos, basados en el principio de las tres R de Russel: reducción, refinamiento y reemplazo (150). Con estas inoculaciones se logró obtener un grupo mínimo de tres hembras preñadas infectadas con sus respectivos controles. 5.3 Eutanasia y manejo de muestras La eutanasia de las hembras gestantes se llevó a cabo en cámara de CO2, se y para los embriones se realizó mediante la exposición a un caudal mayor de CO2. La mayor exposición a los gases se realizó debido a que en etapas tempranas del desarrollo embrionario o posnatal temprano la rata y el ratón resisten altamente las condiciones de hipoxia (151). Cada embrión fue extraído dentro de su saco embrionario en donde contenían la placenta de cada embrión. Los procedimientos que involucraron intervenciones madre-cría fueron coordinados por un médico/a veterinario (en el Bioterio del INS) entrenado en este tipo de procedimientos que aseguró el manejo adecuado de los animales. A continuación, se realizó la extracción de los encéfalos de los embriones para evaluar la expresión de los marcadores y los daños histopatológicos únicamente en el tejido cerebral. Los embriones control e infectados fueron separados en dos grupos como se explica más adelante, la mitad de los embriones obtenidos de cada madre inoculada se ubicó en un vial de 1,5 ml con 500 uL de RNAlater® (Qiagen Inc, USA) y las muestras se almacenaron a - 80°C, hasta su posterior procesamiento. La otra mitad de los embriones se fijó en una solución de paraformaldehído al 4%, para ensayos histológicos e inmunohistoquímicos. 5.4 Metodología por objetivo 5.4.1. Coloraciones de Hematoxilina-Eosina (H&E) (Objetivo 1) Se realizaron coloraciones de H&E en los tejidos cerebrales para evaluar cambios neurohistológicos o citopáticos convencionales previamente mencionados en ensayos de infección por ZIKV tales como calcificaciones, necrosis, cuerpos picnóticos y otras formas de muerte celular. Las interpretaciones de los ensayos histológicos se realizaron mediante la asesoría del grupo de patología del Instituto Nacional de Salud, aquí, se construyó una matriz de las diferentes áreas cerebrales evaluadas para establecer asociaciones entre el tipo de daño celular y la cantidad de antígeno viral expresado en unidades de densidad óptica (tabla 5). 5.4.2. Ensayos de relación entre porcentaje de células infectadas y alteraciones morfológicas En los estudios histológicos se llevaron a cabo ensayos de hibridación in situ en cortes seriados con el fin de evaluar las diferencias entre el porcentaje de células infectadas por cada técnica y establecer relaciones con el grado de daño o alteraciones morfológicas observadas en los encéfalos de embriones analizados. 5.4.3. Ensayos histológicos e inmunohistoquímicos (IHQ) (Objetivo 1) Para el análisis de los cambios histológicos de ratones BalB/c infectados con Zika, los encéfalos de los embriones fijados en paraformaldehído 4% -DEPC (diethilpirocarbonato), se incluyeron en parafina y se realizaron cortes de 4 micras en sentido sagital. Estos cortes fueron recogidos sobre láminas cargadas y se llevaron a cabo tinciones H&E así como ensayos inmunohistoquímicos para detectar antígeno viral de Zika mediante el kit MACH4 AP polymer marca Biocare Medical y un anticuerpo policlonal contra Zika donado por el CDC. El protocolo de inmunohistoquímica en lámina se realizó de acuerdo con ensayos previamente estandarizados en el grupo de Morfología Celular del INS (152-154) o por el protocolo del kit MACH4 (Rochem Biocare). 5.4.4. Ensayos de hibridación in situ (ISH) (Objetivo 1) Las muestras fueron fijadas en paraformaldehído (PFA) 4% -DEPC para evitar la presencia de RNasas que pueden alterar la integridad de las sondas, por esta razón, todos los procesos de deshidratación se realizaron con etanol grado molecular y diluidos con H2O-DEPC. Cada ensayo contó con tejidos control tanto positivos como negativos. Para los ensayos de ISH se utilizaron sondas previamente diseñadas por nuestro equipo de trabajo (155) y sintetizadas con los primers forward y reverse respectivamente; las sondas fueron detectadas con el conjugado de digoxigenina (DIG). Los tejidos pasaron por un proceso de desparafinación y rehidratación usando un coplin de vidrio de 60ml estéril. Los cortes de los tejidos se ubicaron sobre láminas cargadas de manera electrostática, se incubaron con aproximadamente 400 µl de H20-DEPC y se procedió a realizar la digestión enzimática con 1µL de proteinasa K por 15 minutos a 37°C en cámara húmeda. Los tejidos pasaron por una post-fijación con PFA 4%-DEPC por 20 minutos a temperatura ambiente en cámara húmeda. Después de unos lavados con PBS 1X-DEPC se realizó la prehibridación en la cual los tejidos se incubaron a 70°C por 5 minutos en la solución de hibridación compuesta de (10ml total): Formamida 100% (5ml), SSC 20X (2.5 ml), Tween 100% (0.01ml), Heparina 100mg/ml (0.01ml), SDS 100% (1ml), Denhart´s solution 50X (0.2ml), tRNA 10mg/ml (2.5ml) y H2O-DEPC (1.03ml). Las muestras y las sondas pasaron por un proceso de desnaturalización con la solución de hibridación a 70°C por 5 minutos y se incubaron con 400 µL de sonda a 65°C por toda la noche en cámara húmeda. Se utilizaron sondas conjugadas con digoxigenina (DIG). Las sondas sintetizadas con el primer forward acoplado al promotor SP6 para hibridación con el ARN de replicación del ZIKV (hebra antisentido) y las sondas sintetizadas con el primer reverse acoplado con el promotor T7 para hibridación con el ARN genómico del virus Zika (hebra sentido). Pasado el tiempo de incubación, se procedió a realizar lavados con la solución de hibridación sin sondas a 75, 50 y 25 %, a una temperatura de 65°C por 10 minutos cada una. El revelado se llevó a cabo con NBT/BCIP (SIGMA) en cámara húmeda cubierta de la luz; el tiempo de exposición fue definido dependiendo de la coloración deseada con revisiones periódicas cada 30 minutos. 5.4.3. Ensayos histológicos e inmunohistoquímicos (IHQ) (Objetivo 1) Para el análisis de los cambios histológicos de ratones BalB/c infectados con Zika, los encéfalos de los embriones fijados en paraformaldehído 4% -DEPC (diethilpirocarbonato), se incluyeron en parafina y se realizaron cortes de 4 micras en sentido sagital. Estos cortes fueron recogidos sobre láminas cargadas y se llevaron a cabo tinciones H&E así como ensayos inmunohistoquímicos para detectar antígeno viral de Zika mediante el kit MACH4 AP polymer marca Biocare Medical y un anticuerpo policlonal contra Zika donado por el CDC. El protocolo de inmunohistoquímica en lámina se realizó de acuerdo con ensayos previamente estandarizados en el grupo de Morfología Celular del INS (152-154) o por el protocolo del kit MACH4 (Rochem Biocare). 5.4.4. Ensayos de hibridación in situ (ISH) (Objetivo 1) Las muestras fueron fijadas en paraformaldehído (PFA) 4% -DEPC para evitar la presencia de RNasas que pueden alterar la integridad de las sondas, por esta razón, todos los procesos de deshidratación se realizaron con etanol grado molecular y diluidos con H2O-DEPC. Cada ensayo contó con tejidos control tanto positivos como negativos. Para los ensayos de ISH se utilizaron sondas previamente diseñadas por nuestro equipo de trabajo (155) y sintetizadas con los primers forward y reverse respectivamente; las sondas fueron detectadas con el conjugado de digoxigenina (DIG). Los tejidos pasaron por un proceso de desparafinación y rehidratación usando un coplin de vidrio de 60ml estéril. Los cortes de los tejidos se ubicaron sobre láminas cargadas de manera electrostática, se incubaron con aproximadamente 400 µl de H20-DEPC y se procedió a realizar la digestión enzimática con 1µL de proteinasa K por 15 minutos a 37°C en cámara húmeda. Los tejidos pasaron por una post-fijación con PFA 4%-DEPC por 20 minutos a temperatura ambiente en cámara húmeda. Después de unos lavados con PBS 1X-DEPC se realizó la prehibridación en la cual los tejidos se incubaron a 70°C por 5 minutos en la solución de hibridación compuesta de (10ml total): Formamida 100% (5ml), SSC 20X (2.5 ml), Tween 100% (0.01ml), Heparina 100mg/ml (0.01ml), SDS 100% (1ml), Denhart´s solution 50X (0.2ml), tRNA 10mg/ml (2.5ml) y H2O-DEPC (1.03ml). Las muestras y las sondas pasaron por un proceso de desnaturalización con la solución de hibridación a 70°C por 5 minutos y se incubaron con 400 µL de sonda a 65°C por toda la noche en cámara húmeda. Se utilizaron sondas conjugadas con digoxigenina (DIG). Las sondas sintetizadas con el primer forward acoplado al promotor SP6 para hibridación con el ARN de replicación del ZIKV (hebra antisentido) y las sondas sintetizadas con el primer reverse acoplado con el promotor T7 para hibridación con el ARN genómico del virus Zika (hebra sentido). Pasado el tiempo de incubación, se procedió a realizar lavados con la solución de hibridación sin sondas a 75, 50 y 25 %, a una temperatura de 65°C por 10 minutos cada una. El revelado se llevó a cabo con NBT/BCIP (SIGMA) en cámara húmeda cubierta de la luz; el tiempo de exposición fue definido dependiendo de la coloración deseada con revisiones periódicas cada 30 minutos. Evaluación de la expresión diferencial de marcadores de neurodesarrollo (Objetivo 2) 5.5.1.1 Extracción de ARN viral total a partir de lisados de tejidos animales Para la cuantificación de la expresión de los marcadores en tejidos se realizó la extracción del ARN total mediante la utilización del estuche comercial RNeasy mini kit® (Qiagen Inc, USA), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Se adicionaron 600 uL de buffer RLT y se realizó la homogenización del tejido mediante la utilización de una jeringa estéril. Posteriormente se centrifugó el lisado a 13.000 rpm y el sobrenadante fue transferido a un nuevo vial, al cual se le adicionó un volumen de etanol al 70%. La mezcla fue transferida a una columna RNeasy spin y se centrifugó a 13.000 rpm durante 15 segundos. A continuación, se realizó un lavado con 700 uL de buffer RW1 y dos lavados con buffer RPE. Finalmente, para la elusión, la columna se ubicó en un nuevo vial de 1.5 mL y sobre la membrana se adicionaron 50 uL de agua libre de Rnasas; luego se procedió a centrifugar a 13.000 rpm. Los extractos de ARN fueron almacenados a -80°C hasta su posterior manejo. 5.5.1.2 Diseño de primers para la evaluación de la expresión diferencial de marcadores Los primers utilizados en este estudio fueron previamente diseñados con el grupo de trabajo (Anexo 1B). El diseño de los primers se llevó a cabo utilizando los parámetros descritos en el anexo 1, a través del módulo PrimerSelect de la suite LaserGene® versión 8.1 (DNASTAR Inc., Madison, WI, EE. UU.) y el software de bioinformática Unipro UGENE v. 34. Se seleccionaron los primers de tal manera que el producto amplificado fuera entre 80 a 150pb. Las secuencias de referencia utilizadas para el diseño de los primers se obtuvieron de la base de datos de NCBI. A continuación, se realizó un alineamiento entre las secuencias de los marcadores de neurodesarrollo a evaluar expresados en ratón y los primers seleccionados, con el fin de identificar si estos primers reconocían los genes a evaluar mencionados en la tabla1. Una vez diseñados los primers se analizaron con el software Beacon Designer de PREMIER Biosoft para seleccionar aquellos que presentaron mejor estabilidad energética y menor probabilidad de generar “harpings” y regiones homólogas, es decir que se seleccionaron los primers que tuvieron energías de estabilidad bajas con el fin de minimizar efectos secundarios sobre la eficiencia de la PCR (anexo 2). 5.5.1.3 RT-qPCR en tiempo real para la cuantificación de marcadores de neurodesarrollo A partir de las extracciones de ARN en fase prenatal se evaluaron los siguientes genes DCX, MCPH1, CEP152, Reelin, TBR2, GFAP y NES, estos genes fueron seleccionados por su importancia en el neurodesarrollo y posibles implicaciones en la patogénesis de la microcefalia y porque además se encuentran presentes en humano y ratón. Como gen de referencia para la cuantificación relativa de la expresión de los transcriptos antes mencionados se utilizó GAPDH. Los datos se recolectaron del análisis de 7 embriones de madres control o Mock y 6 embriones de madres infectadas con tres réplicas técnicas para cada grupo, todos los embriones seleccionados como infectados presentaron prueba de RTPCR positiva para ZIKV. 5.6 Estudio de interacción proteína – proteína (Acoplamiento molecular). (Objetivo 3) 1. 5.6.1.1 Preparación de moléculas para el estudio de interacción proteína-proteína Las estructuras en 3D de los marcadores de neurodesarrollo se obtuvieron principalmente de la base de datos Protein Data Banck (PDB) (156) y aquellas que no se encontraron en la base de datos se procedió a realizar la estructura en 3D a partir del software Swiss-moled (https://swissmodel.expasy.org/interactive). Todas las estructuras se visualizaron en PyMOL stereo 3D Zalman. Se realizó una limpieza de moléculas de agua y de estructuras no deseadas como ligandos u otros componentes. Una vez realizada la limpieza se procedió a guardar la estructura en formato PDB. La interacción proteína-proteína se realizó con el software Haddock 2.2 en el cual se indicaron los sitios activos y pasivos de cada molécula obtenidos a partir del programa de predicción de estructura de proteína CPORT (tabla 2). Con todos los genes evaluados para expresión diferencial se llevaron a cabo estudios de interacción in silico con las proteínas no estructurales NS4A y NS5 del ZIKV. Estas proteínas son cruciales para la replicación viral y consideradas como fichas clave para la inhibición de la respuesta del interferón contra el flavivirus. 5.6.1.2 Análisis con el servidor Protein Interaction Calculator (PIC) El análisis con el servidor PIC (http://pic.mbu.iisc.ernet.in/job.html) se realizó únicamente con las proteínas que presentaron interacción favorable proteína-proteína con el ZIKV. Por medio de este servidor, fue posible observar en detalle los sitios de interacción y tipos de enlaces que pueden existir entre nuestros marcadores moleculares y las proteínas de replicación del ZIKV NS4A y NS5. 5.6.1.3 Relación entre acoplamiento molecular y grado de expresión de marcadores de neurodesarrollo (objetivo 3) A partir de los estudios de acoplamiento molecular y expresión diferencial se realizaron análisis de asociación entre aquellos marcadores del neurodesarrollo que presentaron energías de interacción más altas con las proteínas virales y que además hayan presentado cambios significativos en el nivel de expresión evaluados por qRT-PCR hacia la alta o hacia la baja. A continuación, se llevó a cabo un análisis de correlación de Kendall con las proteínas que presentaron interacción molecular con las proteínas NS4A y NS5 del ZIKV para determinar si existía algún tipo de asociación entre la interacción molecular de las proteínas evaluadas y la tendencia en la expresión de los marcadores analizados. El análisis de interacción se llevó a cabo con el software estadístico Statgraphics.78 páginasapplication/pdfspaUniversidad Nacional de ColombiaBogotá - Medicina - Maestría en NeurocienciasFacultad de MedicinaBogotá, ColombiaUniversidad Nacional de Colombia - Sede Bogotá000 - Ciencias de la computación, información y obras generales::006 - Métodos especiales de computación570 - Biología::576 - Genética y evoluciónNeurodevelopmental DisordersZika Virus Infection/embryologyModels, TheoreticalTrastornos del NeurodesarrolloInfección por el Virus Zika/embriologíaModelos TeóricosVirus zikaNeurodesarrolloMicrocefaliaDockingInmunohistoquímicaZika virusNeurodevelopmentMicrocephalyDockingImmunohistochemistryEstudio morfológico y molecular en un modelo de infección por zika durante la neurogénesis embrionariaMorphological and molecular study in a model of zika infection during embryonic neurogenesisTrabajo de grado - Maestríainfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTexthttp://purl.org/redcol/resource_type/TMBiremeLudlow M, Kortekaas J, Herden C, Hoffmann B, Tappe D, Trebst C, et al. 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Estudio morfológico y molecular en un modelo de infección por zika durante la neurogénesis embrionaria

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