Péptidos modificados derivados de la secuencia RWQWRWQWR: evaluación de la actividad anticancerosa frente a líneas celulares derivadas de cáncer de mama

El diseño, síntesis y evaluación de péptidos anticancerígenos es una estrategia utilizada para la búsqueda de nuevas moléculas con potencial terapéutico para el tratamiento del cáncer. El cáncer de mama es el más diagnosticado a nivel mundial, el cuarto con mayor mortalidad y, su amplia variación ge...

Full description

Autores:: Barragán Cárdenas, Andrea Carolina

Tipo de recurso:: Doctoral thesis

Fecha de publicación:: 2024

Institución:: Universidad Nacional de Colombia

Repositorio:: Universidad Nacional de Colombia

Idioma:: spa

Description
Summary:	El diseño, síntesis y evaluación de péptidos anticancerígenos es una estrategia utilizada para la búsqueda de nuevas moléculas con potencial terapéutico para el tratamiento del cáncer. El cáncer de mama es el más diagnosticado a nivel mundial, el cuarto con mayor mortalidad y, su amplia variación genética deriva en la necesidad de diferentes moléculas para su tratamiento. Los tratamientos utilizados para este tipo de cáncer no son selectivos por las células cancerosas y generan múltiples efectos secundarios que disminuyen la calidad de vida del paciente de forma drástica, el tumor puede presentar resistencia y derivar en recurrencia; razón por la cual la búsqueda de nuevos posibles agentes terapéuticos es imperativa. En este trabajo se diseñaron, sintetizaron y evaluaron péptidos derivados del péptido palindrómico con actividad anticancerosa LfcinB (21-25)Pal:H2N-RWQWRWQWR-CONH2. Se evaluaron péptidos con modificaciones en la estructura primaria del péptido palindrómico como la longitud y carga neta positiva, cambios puntuales de residuos por aminoácidos de la misma polaridad o por aminoácidos no naturales y, funcionalización con el motivo RGD en el extremo N-terminal y/o C-terminal. Se determinó que el aumento de la longitud y carga de la secuencia mediante adición de una Arg (R) y/o la unión al motivo RGD en el extremo N-terminal generaron péptidos con un mayor efecto citotóxico frente a células derivadas de cáncer de mama MCF-7, identificando cuatro péptidos promisorios: RRWQWRWQWR, RRWQWRWQWRR, RGD-Ahx-RRWQWRWQWR y RGD-Ahx-RWQWRWQWR, los cuales inducen disminución de la viabilidad celular dependiente de la concentración. Se evidenció que los residuos de Arg (R) ubicados en los extremos N y C-terminal de la secuencia palindrómica son relevantes para mantener la selectividad de los péptidos por células cancerosas, mientras que la Arg central de la secuencia es determinante para ejercer el efecto citotóxico. Los resultados sugieren que el aumento de la carga neta positiva del péptido que permite una interacción electrostática inespecífica con la célula no es el único parámetro que influye en el efecto citotóxico y su ubicación en la secuencia es clave. La inclusión de la Arg en el extremo N-terminal (RRWQWRWQWR) incrementó significativamente el efecto anticanceroso, lo cual puede estar asociado a que esta modificación hace que se complete el motivo mínimo de la LfcinB. Reemplazos puntuales en la secuencia por aminoácidos de la misma polaridad o por aminoácidos no naturales generaron disminución del efecto anticanceroso del péptido sugiriendo que es posible que esté involucrada una interacción específica péptido-célula. Los resultados respecto a la funcionalización con el motivo RGD en los extremos N y/o C-terminal muestran que cuando la adición se realiza en el extremo C-terminal el efecto citotóxico disminuye sugiriendo que los residuos ubicados en ese extremo son determinantes. El péptido RGD-Ahx-RWQWRWQWR, presentó mayor actividad citotóxica que la secuencia original, además indujo disminución de la viabilidad celular de líneas celulares derivadas de los cuatro subtipos moleculares de cáncer de mamá (Luminal A, Luminal B, Triple Negativo A y Triple Negativo B), la cual fue dependiente de la concentración, rápida y se mantuvo hasta por 48h. Se observó que en la línea MCF-7 indujo la citotoxicidad mediante la activación de la vía extrínseca e intrínseca de la apoptosis, acompañada de la disminución de la capacidad migratoria celular y disminuyendo también los procesos de invasión. Ensayos preliminares de toxicidad aguda en modelo in vivo muestran que este péptido se categoriza como ligera-moderadamente tóxico indicando que pues una molécula segura para proceder con ensayos de eficacia. Estos resultado sugieren que el péptido obtenido es una molécula que puede ser considerada como un potencial candidato para el desarrollo de agentes terapéuticos en el tratamiento de este tipo de cáncer. (Texto tomado de la fuente)

Péptidos modificados derivados de la secuencia RWQWRWQWR: evaluación de la actividad anticancerosa frente a líneas celulares derivadas de cáncer de mama

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