Modelamiento de la interacción entre una secuencia de ADN, como señuelo dirigido, con el blanco (HIF-1) mediante acoplamiento molecular (2018)
Las células tumorales cancerosas son generadas por una desregulación de genes, que les permiten adquirir habilidades como proliferación incontrolable, resistencia apoptótica, aumento de procesos angiogénicos y evasión inmune; procesos regulados por factores de transcripción, que las ayudan a sobrevivir, proliferar, invadir y crecer (N. Hail Jr., 2006). Con el nacimiento de alternativas terapéuticas dirigidas, se han desarrollado fármacos que inhiben blancos específicos empleando pequeños fragmentos de no más de 25pb de ADN de doble cadena que contienen secuencias cis con alta afinidad para un factor de transcripción específico (C. Villicana, 2014). Conociendo que el Factor de Transcripción por Hipoxia (HIF-1) está fuertemente relacionado con procesos tumorales, el grupo de farmacogenética del cáncer del Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias junto con el programa de Maestría en Genética de la Universidad Nacional, desarrollaron un “DNA-Señuelo” con el propósito de bloquear directamente la subunidad α de la proteína HIF-1 en dos líneas celulares tumorales. Los ensayos in vitro permitieron establecer la actividad apoptótica de forma cualitativa. Sin embargo, no es posible determinar la interacción entre el “DNA-señuelo” y la proteína. En este trabajo se ha modelado la estructura de la proteína HIF-1 de humano, evaluando la interacción entre el complejo “DNA-Señuelo”-Proteína, para posteriormente proponer modificaciones al “DNA-Señuelo” que permitan evitar su degradación dentro de la célula. Los resultados obtenidos sugieren una alta probabilidad que el “DNA-señuelo” diseñado en laboratorio se une a la proteína HIF-1 a nivel extracelular, evitando que haya una activación de genes puesto que no hay translocación de la proteína al núcleo. Adicional a esto, hemos diseñado 3 modificaciones al “DNA-Señuelo”, siendo la modificación 2’- fluor, el que presenta la energía de interacción más baja, evidenciando una posible modificación con mayor resistencia a la degradación y que no afecta la unión de la molécula.