Evaluación de la actividad citotóxica de compuestos orgánicos híbridos de tetrahidroquinolinas e isozaxoles en líneas tumorales y su mecanismo de acción

Las tetrahidroquinolinas (THQ) e isozaxoles son heterociclos con diversas propiedades antibacteriales, antimifúngcas, antioxidantes, anticonvulsivos y antitumorales. Su importancia farmacológica ha llevado al grupo de investigación CODEIM a sintetizar híbridos de estos compuestos con el propósito de...

Full description

Autores:
Bueno Duarte, Yenny
Tipo de recurso:
Doctoral thesis
Fecha de publicación:
2018
Institución:
Universidad Industrial de Santander
Repositorio:
Repositorio UIS
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:noesis.uis.edu.co:20.500.14071/9664
Acceso en línea:
https://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/9664
https://noesis.uis.edu.co
Palabra clave:
Muerte celular
Híbridos de tetrahidroquinolinas–isozaxoles
Bioenergética mitocondrial
Cellular death
Hybrids Tetrahydroquinoline- Isozaxole
Mitochondrial bioenergetic
Rights
openAccess
License
Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)
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description Las tetrahidroquinolinas (THQ) e isozaxoles son heterociclos con diversas propiedades antibacteriales, antimifúngcas, antioxidantes, anticonvulsivos y antitumorales. Su importancia farmacológica ha llevado al grupo de investigación CODEIM a sintetizar híbridos de estos compuestos con el propósito de potenciar sus propiedades antitumorales. De esta forma fueron sintetizados 16 compuestos híbridos de THQ e isozaxoles y se determinó su viabilidad celular en cuatro líneas tumorales y una línea celular normal. Los híbridos 3a, 3e, 3j y 3k presentaron las mejores concentraciones citotóxicas en células tumorales de hígado (HepG2), el compuesto 3c fue el más citotóxico en células tumorales de cuello uterino (HeLa) y el compuesto 3j presentó la CC50 más baja en células tumorales de pulmón (A549). Posteriormente, fue evaluado el mecanismo de muerte celular de los compuestos más citotóxicos en cada línea celular, mediante diversas técnicas como citometría de flujo, medida intracelular de especies reactivas de oxígeno, lipoperoxidación de membrana, potencial de membrana mitocondrial, liberación de citocromo c y fragmentación de ADN. Los resultados obtenidos mostraron que el compuesto 3c inducía apoptosis en las células HeLa, el compuesto 3j inducía varios tipos de muerte celular como necrosis y autofagia en células A549 y el compuesto 3j inducía apoptosis y necrosis en células HepG2. Finamente, se escogieron los homólogos estructurales 3j-3a y 3k-3e para evaluar su efecto sobre la bioenergética mitocondrial en células HepG2 y mitocondrias aisladas de hígado de rata. Los resultados sugieren que el efecto citotóxico de los compuestos analizados está relacionado con el efecto inhibitorio sobre la cadena de transporte de electrones.
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Su importancia farmacológica ha llevado al grupo de investigación CODEIM a sintetizar híbridos de estos compuestos con el propósito de potenciar sus propiedades antitumorales. De esta forma fueron sintetizados 16 compuestos híbridos de THQ e isozaxoles y se determinó su viabilidad celular en cuatro líneas tumorales y una línea celular normal. Los híbridos 3a, 3e, 3j y 3k presentaron las mejores concentraciones citotóxicas en células tumorales de hígado (HepG2), el compuesto 3c fue el más citotóxico en células tumorales de cuello uterino (HeLa) y el compuesto 3j presentó la CC50 más baja en células tumorales de pulmón (A549). Posteriormente, fue evaluado el mecanismo de muerte celular de los compuestos más citotóxicos en cada línea celular, mediante diversas técnicas como citometría de flujo, medida intracelular de especies reactivas de oxígeno, lipoperoxidación de membrana, potencial de membrana mitocondrial, liberación de citocromo c y fragmentación de ADN. Los resultados obtenidos mostraron que el compuesto 3c inducía apoptosis en las células HeLa, el compuesto 3j inducía varios tipos de muerte celular como necrosis y autofagia en células A549 y el compuesto 3j inducía apoptosis y necrosis en células HepG2. Finamente, se escogieron los homólogos estructurales 3j-3a y 3k-3e para evaluar su efecto sobre la bioenergética mitocondrial en células HepG2 y mitocondrias aisladas de hígado de rata. Los resultados sugieren que el efecto citotóxico de los compuestos analizados está relacionado con el efecto inhibitorio sobre la cadena de transporte de electrones.DoctoradoDoctor en QuímicaTetrahydroquinolines (THQ) and isozaxoles are heterocycles with various properties like antibacterial, antimifungal, antioxidant, anticonvulsant and antitumor. Its pharmacological importance has led the CODEIM research group to synthesize hybrids of these compounds in order to enhance their antitumor properties. In this way, 16 hybrid compounds of THQ and isozaxoles were synthesized and their cell viability was determined in four tumor lines and a normal cell line. Hybrids 3a, 3e, 3j and 3k presented the best cytotoxic concentrations in liver tumor cells (HepG2), compound 3c was the most cytotoxic in cervical tumor cells (HeLa) and compound 3j had the lowest CC50 in cells lung tumors (A549). Subsequently, the mechanism of cell death of the most cytotoxic compounds in each cell line was evaluated by various techniques such as flow cytometry, intracellular measurement of reactive oxygen species, membrane lipoperoxidation, mitochondrial membrane potential, fragmentation of DNA and release of cytochrome. The results obtained showed that compound 3c induced apoptosis in HeLa cells, compound 3j induced several types of cell death such as necrosis and autophagy in A549 cells and compound 3j induced apoptosis and necrosis in HepG2 cells. Finally, structural homologues 3j-3a and 3k-3e were chosen to evaluate their effect on mitochondrial bioenergetics in HepG2 cells and mitochondria isolated from rat liver. The results suggest that the cytotoxic effect of the compounds analyzed is related to the inhibitory effect on the electron transport chain.https://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0001148737https://orcid.org/0000-0002-8014-7111application/pdfspaUniversidad Industrial de SantanderFacultad de CienciasDoctorado en QuímicaEscuela de QuímicaMuerte celularHíbridos de tetrahidroquinolinas–isozaxolesBioenergética mitocondrialCellular deathHybrids Tetrahydroquinoline- IsozaxoleMitochondrial bioenergeticEvaluación de la actividad citotóxica de compuestos orgánicos híbridos de tetrahidroquinolinas e isozaxoles en líneas tumorales y su mecanismo de acciónEvaluation of the cytotoxic activity of hybrid organic compounds of tetrahydroquinolines and isozaxoles in tumor lines and its action mechanismTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctoradohttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bccehttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06ORIGINAL173438_licence.pdfapplication/pdf236588https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/5c460d2e-5d95-4cd6-8854-3ba21ddc23ac/download6773359cc63fecb1b6c5e673864cfd8fMD51173438_nota.pdfapplication/pdf110013https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/1d09333d-8bd0-4c8b-88fe-b74390db5876/download29baa7c31b3dce5d30e2a807f523777eMD52173438_trabajo.pdfapplication/pdf2441538https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/ee03e658-3547-400a-9e09-4bd36d6fd3f1/download706a1d058440087ac887340ae8799cfaMD53TEXT173438_licence.pdf.txt173438_licence.pdf.txtExtracted texttext/plain2472https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/9a7f53d5-a494-40f2-bd73-45c48605b236/download517b2926624fde3459efb86198cd2786MD54173438_nota.pdf.txt173438_nota.pdf.txtExtracted texttext/plain54https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/2dc676db-ace3-44bd-8d58-42b7528a639c/download915971f6eadebced170a8a016261b6e9MD56173438_trabajo.pdf.txt173438_trabajo.pdf.txtExtracted texttext/plain220421https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/a72f2ecb-11f0-4db8-be05-bd44c61fbeb6/downloadf13a4b30d6bae47b4dee8775695a4ee4MD58THUMBNAIL173438_licence.pdf.jpg173438_licence.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg5352https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/2eb90812-089a-46d0-85ea-0caf58f25229/downloadd6d82b4e84a2786ada697a60437ed668MD55173438_nota.pdf.jpg173438_nota.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg3730https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/34240409-494c-4013-9536-b86cec63875d/downloada15ca6fb6ae3c5d788cc24b7fd97b1aeMD57173438_trabajo.pdf.jpg173438_trabajo.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg3739https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/db75e4f3-0f06-487f-85f2-e4fcfd9758c0/downloadeb46af0c3af0ff752631bb6f4c1ddb66MD5920.500.14071/9664oai:noesis.uis.edu.co:20.500.14071/96642022-08-25 14:24:33.401http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessrestrictedhttps://noesis.uis.edu.coDSpace at UISnoesis@uis.edu.co

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