Enantioselective and chemoselective acylation of (rs)-propranolol catalyzed by candida antarctica lipase b: a theoretical and experimental approach
En esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que f...
- Autores:
-
Escorcia Cabrera, Andrés Mauricio
- Tipo de recurso:
- http://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
- Fecha de publicación:
- 2015
- Institución:
- Universidad Industrial de Santander
- Repositorio:
- Repositorio UIS
- Idioma:
- spa
- OAI Identifier:
- oai:noesis.uis.edu.co:20.500.14071/31823
- Palabra clave:
- Lipasa B De Candida Antarctica
Acilación
Enantioselectividad
Quimioselectividad
Dinámica Molecular
Mecánica Cuántica/Mecánica Molecular
Candida Antarctica Lipase B
Acylation
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Chemoselectivity
Molecular Dynamics
Quantum Mechanics/Molecular Mechanics
- Rights
- License
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En esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida del R-O-acetil-propranolol, el cual se obtuvo con una pureza enantiomérica del 95-96 % a un grado de conversión del 21-33 %. Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción. |
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Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción.DoctoradoDoctor en QuímicaIn this thesis the kinetic resolution of (R,S)-propranolol via acetylation reaction catalyzed by Candida antarctica lipase B (CalB) in toluene was studied through an experimental and computational approach. It was experimentally found that CalB displays moderate enantioselectivity (E = 61-63) and exclusive chemoselectivity favoring the faster formation of R-O-acetyl-propranolol, which was obtained with an enantiomeric purity of 95- 96 % at a conversion degree of 21-33 %. This reaction involves two steps. The first step leads to the formation of a reactive acyl-enzyme (acylation). The chemo- and enantioselectivity originates from the second step (deacylation), when the acyl-enzyme transfers the acyl group to the racemic substrate. Both steps proceed via an initial noncovalent enzyme substrate complex (Michaelis complex; MCC) and a tetrahedral intermediate (TI). The computational part of this thesis was focused on the deacylation reaction. A combined docking and molecular dynamics (MD) protocol was used to model the MCCs and TIs. In addition, the reaction profiles for the transformation of R- and S-propranolol were computed by using a Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) approach. Only reactive MCCs were identified for R- and S-propranolol, in which their hydroxyl group is available to be acetylated by CalB. Moreover, the energy barrier for the transformation of Rpropranolol into O-acetyl-propranolol was estimated to be 4.5 kcal/mol lower than that of S-propranolol. In addition, enzyme-substrate interactions responsible for the enantioselectivity of the reaction were identified. On the other hand, in contrast to what is commonly suggested for lipase-catalyzed reactions, the TI was not found to be a good representation of the transition states. Generally speaking, the computational results obtained here provide an explanation for the chemo- and enantioselectivity of the reaction, as well as guide elements for improving the enantioselective synthesis of S-propranolol through a rational redesign of CalB or the reaction conditions.application/pdfspaUniversidad Industrial de SantanderFacultad de CienciasDoctorado en QuímicaEscuela de QuímicaLipasa B De Candida AntarcticaAcilaciónEnantioselectividadQuimioselectividadDinámica MolecularMecánica Cuántica/Mecánica MolecularCandida Antarctica Lipase BAcylationEnantioselectivityChemoselectivityMolecular DynamicsQuantum Mechanics/Molecular MechanicsEnantioselective and chemoselective acylation of (rs)-propranolol catalyzed by candida antarctica lipase b: a theoretical and experimental approachEnantioselective and chemoselective acylation of (r,s)-propranolol catalyzed by candida antarctica lipase b: a theoretical and experimental approachTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06http://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcceORIGINALCarta de autorización.pdfapplication/pdf199405https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/c5b45634-16ab-4d4c-8ed2-c1ef6cf4f21a/downloada0580dcaef69b71666568afdf7df5159MD51Documento.pdfapplication/pdf22927268https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/0eca28f5-ffef-4d4d-88c1-1fa8503620ae/download522d93fcbc150efab303a8bbdfa4f205MD52Nota de proyecto.pdfapplication/pdf136703https://noesis.uis.edu.co/bitstreams/5c0ae503-cdaa-498d-ac67-a9738d850ca9/downloadf7dbf26223d1f27c78f2342a1470f075MD5320.500.14071/31823oai:noesis.uis.edu.co:20.500.14071/318232024-03-03 16:55:15.703http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/open.accesshttps://noesis.uis.edu.coDSpace at UISnoesis@uis.edu.co |