Comparación de la actividad citotóxica de linfocitos T en células tumorales con diferente expresión HLA-I (2018)
El cáncer es una enfermedad muy heterogénea cuya incidencia y mortalidad ha ido incrementando durante la última década. Sin embargo, a pesar de que el sistema inmune está capacitado para reconocer y destruir las células malignas, los tumores continúan creciendo e invadiendo debido en parte, a que la presión inmune hace que se generen variantes tumorales capaces de escapar al control de la respuesta inmune. Una de las estrategias más comúnmente utilizadas por los tumores para escapar a la inmunidad, es la desregulación de la expresión de moléculas del complejo mayor de Histocompatibilidad de clase I (en humanos HLA), la molécula encargada de presentar los antígenos endógenos a los linfocitos T citotóxicos (CTL). Los antígenos asociados a tumor (TAA), al ser endógenos, se presentan en estas moléculas para ser reconocidos por los CTL, mediante su receptor de célula T (TCR). En consecuencia, el CTL se activa para generar una respuesta inmune citotóxica capaz de destruir a la célula tumoral. En la actualidad, la inmunoterapia es una de las estrategias terapéuticas más prometedoras para el tratamiento del cáncer, ya que su acción no está dirigida a la destrucción de las células tumorales sino al fortalecimiento del sistema inmune para que sea este, quien destruya a las células tumorales. Los avances en el conocimiento de la inmunología tumoral han permitido el desarrollo de diferentes tipos de inmunoterapias, muchas de las cuales se basan en la activación de los linfocitos T, tales como la transferencia de células T adoptivas o de células dendríticas estimuladas in vitro y re-inyectadas al paciente, o en el bloqueo de los puntos de chequeo de la respuesta inmune como estrategia para estimular una respuesta T específica, o para evitar la inactivación de los linfocitos T activados. Desafortunadamente, durante el desarrollo del tumor, múltiples mecanismos de evasión de la respuesta inmune son utilizados por las células tumorales para escapar al control inmune, siendo el más frecuente la expresión alterada de HLA-I en la superficie de las células tumorales. Muchos eventos moleculares pueden desencadenar defectos en la expresión de HLA-I, incluyendo los defectos en la maquinaria de procesamiento y presentación antigénica (reversibles), que pueden corregirse mediante la administración de interferón, o defectos estructurales (irreversibles) los genes que codifican para la β2-microglobulina (β2m) o la cadena pesada de HLA, defectos que solo pueden ser corregidos mediante la terapia génica. En este trabajo se evaluó la actividad citotóxica de los linfocitos T CD8+ contra las líneas celulares tumorales SiHa y MDA-MB-231, de cáncer de cuello uterino VPH-16+ y cáncer de mama respectivamente. Mediante un ensayo de citotoxicidad utilizando lisado tumoral autólogo (de las propias líneas celulares), se evaluó la actividad citotóxica antígeno-especifica de linfocitos T alogénicos que expresan HLA-A*02:01 y HLA-B*44:02. Para evaluar la actividad citotóxica, se tuvo en cuenta el fenotipo HLA de las líneas celulares que se utilizaron para el ensayo de citotoxicidad. La línea celular SiHa es homocigota y no expresa HLA-A*02:01 ni HLA-B*44:02, mientras que la línea celular MDA-MB-231, expresa HLA-A*02:01. La actividad citotóxica se determinará por la expresión de citoquinas (INF y TNF); proteínas de la apoptosis temprana CD107a (LAMP-1), CD107b (LAMP2) y proteínas citotóxicas como perforina y granzima.