Adaptación vascular para irrigar cáncer de colon en humanos: Mecanismos modificados por el ambiente tumoral

RESUMEN: Generar conocimiento acerca del sistema vascular tumoral y su rol en el desarrollo del cáncer tiene potencial impacto en su tratamiento. La virtual totalidad de este tipo de estudios se dedica a caracterizar la angiogénesis, por lo que este trabajo no se enfocará en esta. Dos aspectos poco explorados de las adaptaciones vasculares en cáncer son los cambios en la arquitectura de la pared vascular (en íntima, media y adventicia), y/o en la reactividad vascular (VR) de las arterias que irrigan el tumor. Por ello, se propuso cuantificar estos mecanismos de adaptación vascular en cáncer. Metodología: en arterias tumorales de colon (TU), arterias extratumorales (ET) del mismo paciente y arterias mesentéricas de pacientes sin cáncer (NT), se determinaron por histología (hematoxilina y eosina) los cambios en la morfología vascular; en baño de órgano aislado se evaluó la VR expresada en pD2 y Emax, en respuesta a KCl, fenilefrina (PE), endotelina-1 (ET-1), U46619 (análogo del tromboxano A2), carbacol (CCh), bradikinina (BK), isoproterenol y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Además, se cuantificó la expresión de los receptores tromboxano-prostanoides (TP), α1, β2, receptor de endotelina A (ETA) y B (ETB), receptores uno (VEGFR1) y dos (VEGFR2) de VEGF por inmunofluorescencia, normalizando los resultados con la expresión de los receptores en NT. Las comparaciones entre grupos se hicieron con ANOVA. Resultados: se procesaron trece pacientes no tumorales entre 46±9 años, seis mujeres y siete hombres, y Veinticinco pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de CAc, 15 mujeres y 10 hombres. Se encontró hiperplasia del 50% en media y >200% en íntima de arterias de los grupos ET y TU. En VR, se encontraron diferencias significativas en sensibilidad a KCl (pD2: NT, 1.6±0.04; ET, 1.8±0.02; TU, 1.8±0.03, p=0.02). Al estímulo con PE aumentó la pD2 (pD2: NT, 5.7±0.008; ET, 6.2±0.09; TU, 6.1±0.13, p=0.004) y Emax (Emax: NT, 91±12%KCl; ET, 137±6.5% y TU, 117±18%; p=0.04) en ET y TU. A U46619 se presentó un aumento de sensibilidad (pD2: NT, 7.08±0.1; ET, 7.3±0.09; TU, 7.2±0.1, p=0.06) en ET y TU. No se encontraron diferencias en la VR a ET-1. En relajación, el 70% de los pacientes con cáncer presentó Emax a BK inferior al 30% indicando baja viabilidad endotelial, debido a esto los ensayos de relajación se hicieron solo con paciente que presentaran un Emax a BK superior al 30%. Se encontró un aumento en sensibilidad a CCh (Emax: NT, 1.3±8%; ET, 49.6±14% y TU, 41.5±13% de relajación; p=0.009) en ET y TU. Al estímulo con BK disminuyó la pD2 (pD2: NT, 6.2±0.16; ET, 6.01±0.2; TU, 6.05±0.12, p=0.02) y Emax (Emax: NT, 91±20%; ET, 53.4±5.6% y TU, 44.08±1% de relajación, p=0.03) en ET y TU. Al estímulo con isoproterenol aumentó la sensibilidad (pD2: NT, 6.5±0.17; ET, 8.3±0.3; TU, 7.7±0.18, p=0.001) y Emax (Emax: NT, 8.4±2%; ET, 28.2±5% y TU, 29.5±9.2% de relajación; p=0.005) en ET y TU. No se encontraron diferencias en la VR a VEGF. En la cuantificación de expresión se evidenció aumento en la íntima de los receptores α1, TP y VEGFR2 en ET, y TP, β2 y VEGFR1 en TU. En la túnica media aumentó la expresión de α1 y TP en ET y solo TP en TU. No se encontraron diferencias en la expresión de ETA y ETB, ni en adventicia para ningún receptor. Conclusión: el tumor induce engrosamiento de la pared vascular superior al 50% en la íntima y la media, generando cambios en la VR que favorecen la contracción adrenérgica y por tromboxano A2, por aumento de sus receptores y disfunción endotelial. Al tiempo que la arteria favorece la relajación colinérgica y β2- adrenérgica como compensación a la disminución de relajación dependiente de óxido nítrico. Estas modificaciones podrían favorecer un ambiente hipóxico en el tumor retroalimentando así vías de señalización como VEGF/PTEN/GSK3B/NF-kB que facilitan el desarrollo tumoral y las adaptaciones vasculares. A partir de este trabajo se establece una plataforma de investigación basada en los mecanismos de adaptación vascular en cáncer y donde se podría explorar el potencial farmacológico de las vías de contracción/relajación alteradas. Esta tesis consta de seis capítulos y dos anexos. Los capítulos dos y tres, y los anexos, son artículos que fueron publicados con autoría principal o co-autoría de Nelson Cupitra durante su formación doctoral. Los capítulos cuatro y cinco son dos artículos más que serán sometidos antes de la defensa pública de la tesis, con autoría principal de Nelson Cupitra. En total, con los cuatro artículos ya publicados, esta tesis suma un factor de impacto de 12,05. Esta tesis fue defendida el 28 de enero de 2021 y obtuvo la calificación summa cum laude (4.9 sobre 5)

• Autores: Cupitra Vergara, Nelson Iván
• Tipo de recurso: Doctoral thesis
• Fecha de publicación: 2020
• Institución: Universidad de Antioquia
• Repositorio: Repositorio UdeA
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/18448
• Acceso en línea: http://hdl.handle.net/10495/18448
• Palabra clave: Neoplasias del colon; Colonic neoplasms; Remodelación vascular; Vascular remodeling; Vasos sanguíneos; Blood vessels; Irrigación sanguínea; Blood supply; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D003110; http://id.nlm.nih.gov/mesh/D066253
• Rights: embargoedAccess
• License: http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf