Evaluación In Vitro de la actividad y mecanismo antiviral de compuestos dihalogenados derivados de la L-tirosina contra tres arbovirus de importancia en la salud pública en Colombia (2024)
RESUMEN: Introducción y objetivos: Dado que ninguno de los tres arbovirus más relevantes en la salud pública de Colombia, DENV, ZIKV y CHIKV, tiene medicamentos antivirales autorizados específicos para tratar o prevenir la infección, el objetivo de este trabajo fue evaluar la posible actividad antiviral in vitro y mecanismo de acción de ocho compuestos derivados dihalogenados de L-tirosina. Métodos: Se probaron ocho compuestos sintéticos derivados de L-tirosina de tipo amina terciaria con diferentes sustituciones, fuera metilación de los grupos hidroxilo (-OH) que generó la clasificación en los cuatro grupos (1 a 4), y la dihalogenación en el anillo fenólico, fueran diclorados (C) o dibromados (B). Las estrategias antivirales fueron realizadas en células VERO contra DENV-2/S16803, ZIKV/Col y CHIKV/Col. Las partículas virales infecciosas fueron cuantificadas por plaqueo, la expresión de proteína viral por Cell-ELISA e inmunofluorescencia indirecta, las copias genómicas por RT-qPCR, las rutas metabólicas por metabolómica no dirigida por LC-MS/MS2 y las interacciones in silico por Autodock Vina. Resultados: En el tamizaje inicial dos compuestos tuvieron actividad contra DENV-2, cinco contra ZIKV/Col y cinco contra CHIKV/Col. El mecanismo de acción de acción anti-DENV de ambos compuestos se relacionó con la replicación del genoma viral, además se encontraron diferencias en la inhibición de las etapas tempranas y la actividad virucida. En cuanto al mecanismo anti-ZIKV, se relacionó con la actividad virucida y la inhibición de la proteína viral que en todos los casos tuvo mecanismos diferentes en la inhibición de este proceso. Por último, el mecanismo de los compuestos anti-CHIKV, fue dependiente de la esterificación del compuesto y la metilación del OH fenólico, donde se evidenció actividad sobre el ciclo replicativo en compuestos no esterificados, y dirigida sobre rutas metabólicas de la célula hospedera en los compuestos esterificados; en ninguno de los casos hubo actividad virucida. Conclusión: Se evidenció efecto antiviral de siete de los ocho compuestos por al menos uno de los modelos virales. Este efecto estuvo relacionado tanto con las diferencias estructurales como con el modelo viral y de igual manera con el posible mecanismo de acción.