Efectos fisiológicos y bioquímicos inducidos por las sales cuaternarias de amonio fluoradas (SCAF) y no fluoradas (SCA no F) en líneas celulares de cáncer colorrectal (CCR) con fenotipo pre-metastásico (SW948), metastásico in situ (SW48) y metastásico invasivo (SW620) (2024)
RESUMEN: El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad características heterogéneas y de origen multifactorial que involucran alteraciones genéticas y la consecuente modulación de rutas metabólicas específicas. Esta patología se sitúa como el tercer tipo de cáncer más prevalente y la segunda con la mayor tasa de mortalidad en el mundo. Las alternativas terapéuticas para el tratamiento del CCR se basan en el uso de terapias sistémicas mediante la administración de quimioterapia, terapia biológica o inmunoterapia; sin embargo, estas intervenciones presentan algunas desventajas, tales como la alta toxicidad, altos costos, uso de infraestructura de alta complejidad, ocurrencia de complicaciones post operatorias y efectos secundarios adversos al uso de fármacos quimioterapéuticos. Por estas razones, se hace necesaria la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas ya sea con nuevas entidades químicas que sean capaces de inducir la muerte de células tumorales idealmente de manera específica. Las sales cuaternarias de amonio fluoradas (SCAF) son un grupo de moléculas que pertenecen al grupo de los líquidos iónicos muy utilizados en la industria farmacéutica ya que tienen diversas propiedades biológicas incluyendo la actividad antitumoral, dado a que poseen un catión de amonio cuaternario y algunas poseen colas hidrofóbicas que permiten generar eventos citotóxicos. El presente trabajo tuvo como objetivo elucidar los efectos fisiológicos y bioquímicos inducidos por las SCAF y SCA no fluoradas (SCA no F) en líneas celulares de CCR con fenotipo pre-metastasico (SW948), metastásico in situ (SW48) y metastásico invasivo (SW620). Para las diferentes líneas celulares inicialmente se realizó una búsqueda en bases de datos y la literatura acerca de sus características genéticas y epigenéticas, además, un análisis in silico de las características fisicoquímicas y farmacologicas de 14 SCA y dos SCA no F. Luego se evaluó el efecto de estas sales en la viabilidad celular y para las SCAF 5, 11 y 13, como también, el efecto en la inducción de muerte celular según la ocurrencia de la fragmentación del ADN, alteraciones en el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) y la exposición de fosfatidil serina en la membrana celular. Por último, mediante un análisis de metabolómica no dirigida se evaluó la capacidad de las SCAF 11 y 13 para alterar metabolitos energéticos, ácidos grasos, fosfolípidos ubicados en la membrana celular, envueltos en la dinámica de la bicapa lipídica y a nivel citoplásmatico, así como aminoácidos, que regulan procesos de supervivencia celular en el metaboloma de la línea celular de CCR con fenotipo metastásico invasivo (SW620). Los resultados obtenidos sugieren que las SCAFs tiene un mayor potencial citotóxico en relación con las SCA no F en células derivadas de CCR, fibroblastos de piel Detroit 551, PMBCs y tejido colorrectal murino; las SCAF 5, 11 y 13 generan además, cambios en el ciclo celular de células de CCR en diferentes estadios alterando el potencial de membrana mitocondrial y sugiriendo un fenotipo de muerte probablemente por apoptosis o necrósis. Por último, las SCAF 11 y 13 posiblemente tienen la capacidad para alterar metabolitos en vías bioquímicas tales como: i) la biosíntesis de pantotenato y CoA; ii) tirosina; iii) los metabolismos de pirimidinas; iv) taurina e hipotaurina; v) N-Glicanos; vi) valina, leucina e isoleucina; vii) glutatión; viii) ácidos biliares primarios; y ix) metabolismo de amino azúcar y azúcares en nucleótidos. Todas estas vías regulan procesos de supervivencia celular en el metaboloma celular. En conclusión, los resultados del presente trabajo sugieren que las SCAF 11 y 13, podrían ser unos candidatos para el desarrollo de alternativas terapéuticas en el tratamiento del CCR.