Asociación de niveles de folato, vitamina B12 y estado de metilación de los genes L1-L2 del VPH y el gen humano EPB41L3 con infecciones persistentes y lesiones de alto grado del cérvix en mujeres VPH positivo (2020)
RESUMEN: La infección con genotipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) es la causa necesaria para neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y cáncer de cérvix. Si bien la infección por VPH tiene una alta prevalencia en la población, la gran mayoría de estas infecciones regresan espontáneamente y en la minoría en quienes se mantiene la infección (persistencia viral), existe un alto riesgo de desarrollar neoplasias intraepiteliales cervicales de alto grado (NIC2) o más severo (NIC2+) que si no se tratan progresan a cáncer. Hay evidencia de que ciertos cofactores del hospedero y del ambiente modifican el riesgo de que la infección viral persista o progrese a NIC2+ o cáncer. Entre los co-factores hasta la fecha reconocidos que influencian el desarrollo del cáncer se encuentran los nutricionales (como los niveles de folatos y la vitamina B12). Los bajos niveles de estas vitaminas, han sido asociados con un mayor riesgo de desarrollar varios cánceres debido a que son micronutrientes requeridos para los procesos de síntesis, de estabilidad y reparación del ADN. La deficiencia del folato y la inducción de la expresión de las ADN metiltransferasas a través de las oncoproteínas virales conducen a la hipermetilación de las islas CpG de los promotores de genes supresores de tumores promoviendo la carcinogénesis. Dado que aún hay vacíos en el conocimiento sobre la relación de los folatos y la vitamina B12 y el riesgo de cáncer cervical, el objetivo de esta investigación fue estimar el riesgo de infecciones por HPV persistentes, lesiones cervicales de alto grado y los niveles de la metilación de los genes virales L1 y L2 y el gen humano EPB41L3 asociados con bajos niveles de folato y vitamina B12. El estudio se realizó entre mujeres VPH positivas de una cohorte de mujeres con citología ASC-US de Medellín, Colombia. En el capítulo dos, presentamos el análisis correspondiente a la asociación entre los niveles de 5MTHF, ácido fólico y vitamina B12 determinados por HPLC y la infección por VPH persistente. Comparados con los niveles normales, los niveles posiblemente deficientes y deficientes de 5MTHF y ácido fólico no se asociaron con menor o mayor riesgo de tener una infección persistente, OR 0.93 (IC95% 0.62- 1.42) p=0.749 y OR 0.80 (IC95% 0.56- 1.14) p=0.212 respectivamente. En el capítulo tres presentamos el análisis correspondiente a la asociación entre los niveles de 5MTHF, ácido fólico, folato total y vitamina B12 determinados por HPLC y radioinmunoensayo y el riesgo de NIC2+. Después de ajustar por las variables potencialmente confusoras, los niveles circulantes de estos micronutrientes no se asociaron significativamente con el riesgo de NIC2+. Sin embargo, al realizar un análisis restringido a la comparación de la concentración de folato total entre las participantes sin lesiones (n=130) y las participantes diagnosticadas con NIC3+ (n=44), encontramos diferencias estadísticamente significativas p=0.031. Finalmente, en el cuarto capítulo usando el clasificador S5, evaluamos si los niveles de metilación de los genes virales L1 y L2 y el gen humano EPB41L3 estaban asociados con el riesgo de lesiones de alto grado del cérvix y si este riesgo era aún mayor en mujeres que además de metilación alta tenian bajos niveles de folato y vitamina B12. Observamos mayor riesgo de NIC2+ asociado metilación alta en individuos con niveles normales de folato (OR: 2.8, IC95% 1.3 - 6.2) pero la magnitud de esta asociación fue mayor en los individuos con niveles de folato deficiente (OR: 9.0, IC95% 3.9 - 20.7), (p=0.069). Estos hallazgos sugieren que el folato podría tener un papel en las etapas tardías de la transformación del epitelio cervical y que los niveles de metilación de manera independiente se relacionan y confieren el riesgo de NIC2+.