Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en el genoma de las células de la mucosa del colon que conduce a la transformación de una célula normal a una célula neoplásica. Variantes en la secuencia de ADN de la región promotora podrían dese...

Full description

Autores:
Roa Torres, Nasly Yurany
Tipo de recurso:
Trabajo de grado de pregrado
Fecha de publicación:
2019
Institución:
Colegio Mayor de Cundinamarca
Repositorio:
Repositorio Colegio Mayor de Cundinamarca
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/3572
Acceso en línea:
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/3572
Palabra clave:
Nucleótido
Polimerasa
ADN
Célula Neoplásica
Cáncer Colorrectal
CHRDL2
Región Promotora
Oncogen
Secuenciación
Polimorfismos
Rights
closedAccess
License
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019
id UCOLMAYOR2_e8c4600a58d39af2ec2c7f58f03f1332
oai_identifier_str oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/3572
network_acronym_str UCOLMAYOR2
network_name_str Repositorio Colegio Mayor de Cundinamarca
repository_id_str
dc.title.spa.fl_str_mv Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
title Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
spellingShingle Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
Nucleótido
Polimerasa
ADN
Célula Neoplásica
Cáncer Colorrectal
CHRDL2
Región Promotora
Oncogen
Secuenciación
Polimorfismos
title_short Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
title_full Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
title_fullStr Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
title_full_unstemmed Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
title_sort Genotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectal
dc.creator.fl_str_mv Roa Torres, Nasly Yurany
dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv Posada Buitrago, Martha Lucía
dc.contributor.author.none.fl_str_mv Roa Torres, Nasly Yurany
dc.subject.lemb.none.fl_str_mv Nucleótido
Polimerasa
ADN
Célula Neoplásica
topic Nucleótido
Polimerasa
ADN
Célula Neoplásica
Cáncer Colorrectal
CHRDL2
Región Promotora
Oncogen
Secuenciación
Polimorfismos
dc.subject.proposal.spa.fl_str_mv Cáncer Colorrectal
CHRDL2
Región Promotora
Oncogen
Secuenciación
Polimorfismos
description El cáncer colorrectal (CCR) es el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en el genoma de las células de la mucosa del colon que conduce a la transformación de una célula normal a una célula neoplásica. Variantes en la secuencia de ADN de la región promotora podrían desempeñar un papel importante en la regulación de genes favoreciendo con esto la susceptibilidad a la enfermedad. En el presente estudio se empleó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con primers específicos y posterior secuenciación de Sanger para la identificación de variantes de baja frecuencia en una región de 595pb del promotor del oncogén CHRDL2 en 45 muestras de biopsias de tejido tumoral procedentes de pacientes diagnosticados con cáncer de colon o recto. La secuenciación de esta región promotora permitió identificar tres polimorfismos de nucleótido único (SNPs): c.-150C<T en 7 muestras, c.-357C<T en 35 muestras y c.-417C<T en 33 muestras. La frecuencia alélica mínima (MAF) reportada en Ensembl determino que estos polimorfismos son frecuentes en la población y por lo tanto no son causa de la patología, lo cual indica que variantes en este fragmento de la región promotora no se relacionan con la etiología del CCR.
publishDate 2019
dc.date.issued.none.fl_str_mv 2019-01
dc.date.accessioned.none.fl_str_mv 2021-10-27T21:39:52Z
dc.date.available.none.fl_str_mv 2021-10-27T21:39:52Z
dc.type.spa.fl_str_mv Trabajo de grado - Pregrado
dc.type.coar.spa.fl_str_mv http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.coarversion.spa.fl_str_mv http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.content.spa.fl_str_mv Text
dc.type.driver.spa.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.redcol.spa.fl_str_mv https://purl.org/redcol/resource_type/TP
dc.type.version.spa.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.none.fl_str_mv https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/3572
dc.identifier.barcode.none.fl_str_mv 58685
url https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/3572
identifier_str_mv 58685
dc.language.iso.spa.fl_str_mv spa
language spa
dc.relation.references.spa.fl_str_mv Coppedè, F. (2014). Genetic and epigenetic biomarkers for diagnosis, prognosis and treatment of colorectal cancer. World Journal of Gastroenterology, 20(4), p.943.
Jia S, Zhang R, Li Z, Li J. Clinical and biological significance of circulating tumor cells, circulating tumor DNA, and exosomes as biomarkers in colorectal cancer. Oncotarget. 2017.
Mármol I, Sánchez-de-Diego C, Pradilla Dieste A, Cerrada E, Rodriguez Yoldi M. Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(1):197.
Lizarbe M, Calle-Espinosa J, Fernández-Lizarbe E, Fernández-Lizarbe S, Robles M, Olmo N et al. Colorectal Cancer: From the Genetic Model to Posttranscriptional Regulation by Noncoding RNAs. BioMed Research International. 2017;2017:1-38.
Puccini A, Berger M, Naseem M, Tokunaga R, Battaglin F, Cao S et al. Colorectal cancer: epigenetic alterations and their clinical implications. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 2017;1868(2):439-448.
Al-Sohaily, S., Biankin, A., Leong, R., Kohonen-Corish, M. and Warusavitarne, J. (2012). Molecular pathways in colorectal cancer. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 27(9), pp.1423-1431.
Wang Y, Li Z, Li W, Liu S, Han B. Methylation of promoter region of CDX2 gene in colorectal cancer. Oncol Lett. 2016;12(5):3229–33.
John S, George S, Primrose J, Fozard J. Symptoms and signs in patients with colorectal cancer. Colorectal Disease. 2010;13(1):17-25.
Blanco-Calvo M, Concha Á, Figueroa A, Garrido F, Valladares-Ayerbes M. Colorectal Cancer Classification and Cell Heterogeneity: A Systems Oncology Approach. International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(6):13610-13632.
Akkoca AN, Yanık S, Özdemir ZT, Cihan FG, Sayar S, Cincin TG, et al. TNM and modified Dukes staging along with the demographic characteristics of patients with colorectal carcinoma. Int J Clin Exp Med. 2014;7(9):2828–35.
Fleming M, Ravula S, Tatishchev SF, Wang HL. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects. J Gastrointest Oncol. 2012;3(3):153–73.
Rodriguez-Salas, N., Dominguez, G., Barderas, R., Mendiola, M., García-Albéniz, X., Maurel, J. and Batlle, J. (2017). Clinical relevance of colorectal cancer molecular subtypes. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 109, pp.9-19.
Bardhan K, Liu K. Epigenetics and Colorectal Cancer Pathogenesis. Cancers. 2013;5(2):676-713.
Grady, W. and Carethers, J. (2008). Genomic and Epigenetic Instability in Colorectal Cancer Pathogenesis. Gastroenterology, 135(4), pp.1079-1099.
Draht MXG, Niessen H, Engeland M Van. Promoter CpG island methylation markers in colorectal cancer : the road ahead R eview. 2012;4:179–94.
Müller M, Ibrahim A, Arends M. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Archiv. 2016;469(2):125-134.
Kim MS, Lee J, Sidransky D. DNA methylation markers in colorectal cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(1):181–206
David CJ, Massagué J. Contextual determinants of TGFβ action in development, immunity and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(7):419–35.
Chruścik A, Gopalan V, Lam AK yin. The clinical and biological roles of transforming growth factor beta in colon cancer stem cells: A systematic review. Eur J Cell Biol [Internet]. 2017;(November):0–1. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejcb.2017.11.001
Bierie B, Moses HL. TGF-β and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2006;17(1–2):29–40.
Sun J, Liu X, Gao H, Zhang L, Ji Q, Wang Z et al. Overexpression of colorectal cancer oncogene CHRDL2 predicts a poor prognosis. Oncotarget. 2016;.
Kodach L, Bleuming S, Musler A, Peppelenbosch M, Hommes D, van den Brink G et al. The bone morphogenetic protein pathway is active in human colon adenomas and inactivated in colorectal cancer. Cancer. 2008;112(2):300-306.
Villalba M, Evans SR, Vidal-Vanaclocha F, Calvo A. Role of TGF-β in metastatic colon cancer: it is finally time for targeted therapy. Cell Tissue Res. 2017;370(1):29–39.
Cyr-depauw C, Northey JJ, Tabariès S, Annis MG, Dong Z, Cory S. Breast Cancer Cell Migration and Invasion. 2016;36(10):1509–25.
Hardwick JC, Kodach LL, Offerhaus GJ, Van Den Brink GR. Bone morphogenetic protein signalling in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(10):806–12.
Itoh N, Ohta H. Secreted bone morphogenetic protein antagonists of the Chordin family. BioMolecular Concepts. 2010;1(3-4).
Melton C, Reuter JA, Spacek D V., Snyder M. Recurrent somatic mutations in regulatory regions of human cancer genomes. Nat Genet. 2015;47(7):710–6.
Deng N, Zhou H, Fan H, Yuan Y. Single nucleotide polymorphisms and cancer susceptibility. Oncotarget [Internet]. 2017;8(66):110635–49. Available from: http://www.oncotarget.com/fulltext/22372
Sereewattanawoot S, Suzuki A, Seki M, Sakamoto Y, Kohno T, Sugano S, et al. Identification of potential regulatory mutations using multi-omics analysis and haplotyping of lung adenocarcinoma cell lines. Sci Rep. 2018;8(1):1–14.
Saifullah, Tsukahara T. Genotyping of single nucleotide polymorphisms using the SNP- RFLP method. Biosci Trends [Internet]. 2018;12(3):240–6. Available from: http://10.0.21.206/bst.2018.01102%0Ahttp://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=asn&AN=130519593&lang=pt-br&site=ehost-live
Akl E a, Doormaal FF Van, Barba M, Kamath G, Kim SY, Kuipers S, et al. Promoter polymorphisms of DNMT3B and the risk of colorectal cancer in Chinese: a case-control study : a Cochrane systematic review. 2008;10:1–10.
Neagoe A, Molnar A, Seicean A, Serban A et al. Risk factors for colorectal cancer: an Epidemiologic Descriptive Study of a Series of 333 patients. Medicine and pharmacy.[Internet] 2004[ citado 2018 septiembre 22].Available in: http://www.jgld.ro/32004/187-193.pdf
Tan C, Xiang D.KRAS mutation testing in metastatic colorectal cancer. World Journal of clinical oncology.[Internet] 2012[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3468848/
Therkildsen C, Bergmann T, Schnack T, Ladelund S et al.The predictive value of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN for anti-EGFR treatment in metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis.Acta oncologica.[Internet] 2014[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/0284186X.2014.895036
Lan X, Zhou J, Chen Z, Wee-Joo C. p53 mutations in colorectal cancer- molecular pathogenesis and pharmacological reactivation. World Journal of clinical oncology.[Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4284363/
Chen H, Zhou L, Wu X, Li R et al. The PI3K/AKT pathway in the pathogenesis of prostate cancer. Department of Urology. .[Internet] 2016[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.bioscience.org/2016/v21/af/4443/fulltext.htm
G CYR, Corredor M, O LM. A Review of Polymorphisms in Genes Involved in the Development of Gastric Cancer. 2016; avalilable http://www.scielo.org.co/pdf/rcg/v31n4/en_v31n4a09.pdf
Barras D. BRAF Mutation in Colorectal Cancer: An Update.Libertas academia. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4562608/pdf/bic-suppl.1-2015-009.pdf
Strickler J, Christina W, Tanios S.Targeting BRAF in metastatic colorectal cancer: Maximizing molecular approaches.Cancer treatment Reviews. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737217301299
Hamzeh K, Goode E, Sclafani F, Gerlinger M et al.Treatment and Survival Outcome of BRAF-Mutated Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Matched Case-Control Study.Clinical colorectal cancer.[Internet] 2017[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.clinical-colorectal-cancer.com/article/S1533-0028(17)30069-5/pdf
Zhaol M, Mishra L, Dengl C. The role of TGF- β/SMAD4 signaling in cancer. International Journal of Biological Sciences. [Internet] 2018[ citado 2018 septiembre 19]; 14(2): 111-123.Available in: http://www.ijbs.com/v14p0111.pdf
Zhang B, Chen X, Singh K, Washington M et al. Loss of Smad4 in colorectal cancer induces resistance to 5-fluorouracil through activating Akt pathway. British Journal of Cancer. [Internet] 2014[ citado 2018 septiembre 19]; 110, 946–957.Available in: https://www.nature.com/articles/bjc2013789.pdf
Chien-Hung Y,Bellon M, Nicot C. FBXW7: a critical tumor suppressor of human cancers.Molecular cancer. [Internet] 2018[ citado 2018 septiembre
Theiss AP, Chafin D, Bauer DR, Grogan TM, Baird GS. Immunohistochemistry of colorectal cancer biomarker phosphorylation requires controlled tissue fixation. PLoS One. 2014;9(11):1–6.
Akhoodi S, Sun D, Von der Lehr N, Klotz K et al. FBXW7/hCDC4 is a general tumor suppressor in human cancer. Cancer Research. [Internet] 2007[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: http://cancerres.aacrjournals.org/content/67/19/9006.long
Barras D. BRAF Mutation in Colorectal Cancer: An Update.Libertas academia. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4562608/pdf/bic-suppl.1-2015-009.pdf
Strickler J, Christina W, Tanios S.Targeting BRAF in metastatic colorectal cancer: Maximizing molecular approaches.Cancer treatment Reviews. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737217301299
Hamzeh K, Goode E, Sclafani F, Gerlinger M et al.Treatment and Survival Outcome of BRAF-Mutated Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Matched Case-Control Study.Clinical colorectal cancer.[Internet] 2017[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.clinical-colorectal-cancer.com/article/S1533-0028(17)30069-5/pdf
dc.rights.spa.fl_str_mv Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019
dc.rights.uri.spa.fl_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.rights.accessrights.spa.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/closedAccess
dc.rights.creativecommons.spa.fl_str_mv Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)
dc.rights.coar.spa.fl_str_mv http://purl.org/coar/access_right/c_14cb
rights_invalid_str_mv Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)
http://purl.org/coar/access_right/c_14cb
eu_rights_str_mv closedAccess
dc.format.extent.spa.fl_str_mv 67p.
dc.format.mimetype.spa.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.spa.fl_str_mv Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca
dc.publisher.faculty.spa.fl_str_mv Facultad de Ciencias de la Salud
dc.publisher.place.spa.fl_str_mv Bogotá D.C
dc.publisher.program.spa.fl_str_mv Bacteriología y Laboratorio Clínico
institution Colegio Mayor de Cundinamarca
bitstream.url.fl_str_mv https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/1/cartas%20derechos%20de%20autor.pdf
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/2/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2%2c%20Diapositivas.pdf
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/3/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2.pdf
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/4/license.txt
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/5/cartas%20derechos%20de%20autor.pdf.txt
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/7/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2%2c%20Diapositivas.pdf.txt
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/9/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2.pdf.txt
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/6/cartas%20derechos%20de%20autor.pdf.jpg
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/8/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2%2c%20Diapositivas.pdf.jpg
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/10/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2.pdf.jpg
bitstream.checksum.fl_str_mv 5d2a18d1770933ccbcbedc0d47974c67
9145f289de21b721785b1012c5b5bf6c
c79cd74bebd3339950638b982409f2c4
2f9959eaf5b71fae44bbf9ec84150c7a
45a06679842eba86c855bbbe930e9631
1218ce848f9499ef04cfdfae18b54683
22ba8ebb12869c156a8831c732937ec1
52b694eaf7a5d2676eba6938eaa5f40f
b10328a834a2823e0d8999e4c4235fb9
c44d2a0143700ae300f01a664a0c7975
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital Unicolmayor
repository.mail.fl_str_mv repositorio@unicolmayor.edu.co
_version_ 1812210023740211200
spelling Posada Buitrago, Martha Lucía4d5afb0eea3b70008d7c115f3a7ee2c1Roa Torres, Nasly Yuranyc591781b651690fc976667d9a8a2a50b2021-10-27T21:39:52Z2021-10-27T21:39:52Z2019-01https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/357258685El cáncer colorrectal (CCR) es el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en el genoma de las células de la mucosa del colon que conduce a la transformación de una célula normal a una célula neoplásica. Variantes en la secuencia de ADN de la región promotora podrían desempeñar un papel importante en la regulación de genes favoreciendo con esto la susceptibilidad a la enfermedad. En el presente estudio se empleó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con primers específicos y posterior secuenciación de Sanger para la identificación de variantes de baja frecuencia en una región de 595pb del promotor del oncogén CHRDL2 en 45 muestras de biopsias de tejido tumoral procedentes de pacientes diagnosticados con cáncer de colon o recto. La secuenciación de esta región promotora permitió identificar tres polimorfismos de nucleótido único (SNPs): c.-150C<T en 7 muestras, c.-357C<T en 35 muestras y c.-417C<T en 33 muestras. La frecuencia alélica mínima (MAF) reportada en Ensembl determino que estos polimorfismos son frecuentes en la población y por lo tanto no son causa de la patología, lo cual indica que variantes en este fragmento de la región promotora no se relacionan con la etiología del CCR.RESUMEN OBJETIVOS 1. INTRODUCCIÓN14 2. ANTECEDENTES15 2.1 MLH115 2.2 APC16 2.3 PMS217 3. MARCO TEÓRICO18 3.1 Epidemiología18 3.2 Factores de riesgo19 3.3 Signos y síntomas20 3.4 Etiología21 3.5 Proteínas morfogénicas óseas24 3.6 Oncogen CHRDL224 3.2 Regiones promotoras y su relación con el cáncer25 4. DISEÑO METODOLÓGICO 4.1.1 Universo26 4.1.2 Población26 4.1.3 Muestra27 4.1.4 Variables27 4.2 TÉCNICAS Y PROCEDIMIENTOS 4.2.1 Extracción de ADN de tejido por método de salting out27 4.2.2 Cuantificación del ADN extraído28 4.2.3 Amplificación de la región promotora del gen CHRDL2 en muestras de tejido tumoral28 4.2.2.1 Diseño de primers29 4.2.3 Visualización de productos de PCR30 4.2.4.1 Purificación de muestras para la reacción de secuenciación30 4.2.4 Secuenciación productos de PCR del fragmento de 595pb del promotor de CHRDL231 4.2.5 Análisis de las secuencias31 5. RESULTADOS 5.1 Datos demográficos32 5.2 Cuantificación y determinación de pureza del ADN extraído34 5.3 Amplificación por PCR de un fragmento de 595pb de CHRDL236 5.3 Análisis de las secuencias37 6. DISCUSIÓN44 7. CONCLUSIONES47 8. PERSPECTIVAS48PregradoBacteriólogo(a) y Laboratorista Clínico67p.application/pdfspaUniversidad Colegio Mayor de CundinamarcaFacultad de Ciencias de la SaludBogotá D.CBacteriología y Laboratorio ClínicoUniversidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/info:eu-repo/semantics/closedAccessAtribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)http://purl.org/coar/access_right/c_14cbGenotipificación del promotor de CHRDL2 para la búsqueda de variantes potencialmente relacionadas con la etiología del cáncer colorrectalTrabajo de grado - Pregradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85Textinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/redcol/resource_type/TPinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionCoppedè, F. (2014). Genetic and epigenetic biomarkers for diagnosis, prognosis and treatment of colorectal cancer. World Journal of Gastroenterology, 20(4), p.943.Jia S, Zhang R, Li Z, Li J. Clinical and biological significance of circulating tumor cells, circulating tumor DNA, and exosomes as biomarkers in colorectal cancer. Oncotarget. 2017.Mármol I, Sánchez-de-Diego C, Pradilla Dieste A, Cerrada E, Rodriguez Yoldi M. Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(1):197.Lizarbe M, Calle-Espinosa J, Fernández-Lizarbe E, Fernández-Lizarbe S, Robles M, Olmo N et al. Colorectal Cancer: From the Genetic Model to Posttranscriptional Regulation by Noncoding RNAs. BioMed Research International. 2017;2017:1-38.Puccini A, Berger M, Naseem M, Tokunaga R, Battaglin F, Cao S et al. Colorectal cancer: epigenetic alterations and their clinical implications. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 2017;1868(2):439-448.Al-Sohaily, S., Biankin, A., Leong, R., Kohonen-Corish, M. and Warusavitarne, J. (2012). Molecular pathways in colorectal cancer. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 27(9), pp.1423-1431.Wang Y, Li Z, Li W, Liu S, Han B. Methylation of promoter region of CDX2 gene in colorectal cancer. Oncol Lett. 2016;12(5):3229–33.John S, George S, Primrose J, Fozard J. Symptoms and signs in patients with colorectal cancer. Colorectal Disease. 2010;13(1):17-25.Blanco-Calvo M, Concha Á, Figueroa A, Garrido F, Valladares-Ayerbes M. Colorectal Cancer Classification and Cell Heterogeneity: A Systems Oncology Approach. International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(6):13610-13632.Akkoca AN, Yanık S, Özdemir ZT, Cihan FG, Sayar S, Cincin TG, et al. TNM and modified Dukes staging along with the demographic characteristics of patients with colorectal carcinoma. Int J Clin Exp Med. 2014;7(9):2828–35.Fleming M, Ravula S, Tatishchev SF, Wang HL. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects. J Gastrointest Oncol. 2012;3(3):153–73.Rodriguez-Salas, N., Dominguez, G., Barderas, R., Mendiola, M., García-Albéniz, X., Maurel, J. and Batlle, J. (2017). Clinical relevance of colorectal cancer molecular subtypes. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 109, pp.9-19.Bardhan K, Liu K. Epigenetics and Colorectal Cancer Pathogenesis. Cancers. 2013;5(2):676-713.Grady, W. and Carethers, J. (2008). Genomic and Epigenetic Instability in Colorectal Cancer Pathogenesis. Gastroenterology, 135(4), pp.1079-1099.Draht MXG, Niessen H, Engeland M Van. Promoter CpG island methylation markers in colorectal cancer : the road ahead R eview. 2012;4:179–94.Müller M, Ibrahim A, Arends M. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Archiv. 2016;469(2):125-134.Kim MS, Lee J, Sidransky D. DNA methylation markers in colorectal cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(1):181–206David CJ, Massagué J. Contextual determinants of TGFβ action in development, immunity and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(7):419–35.Chruścik A, Gopalan V, Lam AK yin. The clinical and biological roles of transforming growth factor beta in colon cancer stem cells: A systematic review. Eur J Cell Biol [Internet]. 2017;(November):0–1. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejcb.2017.11.001Bierie B, Moses HL. TGF-β and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2006;17(1–2):29–40.Sun J, Liu X, Gao H, Zhang L, Ji Q, Wang Z et al. Overexpression of colorectal cancer oncogene CHRDL2 predicts a poor prognosis. Oncotarget. 2016;.Kodach L, Bleuming S, Musler A, Peppelenbosch M, Hommes D, van den Brink G et al. The bone morphogenetic protein pathway is active in human colon adenomas and inactivated in colorectal cancer. Cancer. 2008;112(2):300-306.Villalba M, Evans SR, Vidal-Vanaclocha F, Calvo A. Role of TGF-β in metastatic colon cancer: it is finally time for targeted therapy. Cell Tissue Res. 2017;370(1):29–39.Cyr-depauw C, Northey JJ, Tabariès S, Annis MG, Dong Z, Cory S. Breast Cancer Cell Migration and Invasion. 2016;36(10):1509–25.Hardwick JC, Kodach LL, Offerhaus GJ, Van Den Brink GR. Bone morphogenetic protein signalling in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(10):806–12.Itoh N, Ohta H. Secreted bone morphogenetic protein antagonists of the Chordin family. BioMolecular Concepts. 2010;1(3-4).Melton C, Reuter JA, Spacek D V., Snyder M. Recurrent somatic mutations in regulatory regions of human cancer genomes. Nat Genet. 2015;47(7):710–6.Deng N, Zhou H, Fan H, Yuan Y. Single nucleotide polymorphisms and cancer susceptibility. Oncotarget [Internet]. 2017;8(66):110635–49. Available from: http://www.oncotarget.com/fulltext/22372Sereewattanawoot S, Suzuki A, Seki M, Sakamoto Y, Kohno T, Sugano S, et al. Identification of potential regulatory mutations using multi-omics analysis and haplotyping of lung adenocarcinoma cell lines. Sci Rep. 2018;8(1):1–14.Saifullah, Tsukahara T. Genotyping of single nucleotide polymorphisms using the SNP- RFLP method. Biosci Trends [Internet]. 2018;12(3):240–6. Available from: http://10.0.21.206/bst.2018.01102%0Ahttp://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=asn&AN=130519593&lang=pt-br&site=ehost-liveAkl E a, Doormaal FF Van, Barba M, Kamath G, Kim SY, Kuipers S, et al. Promoter polymorphisms of DNMT3B and the risk of colorectal cancer in Chinese: a case-control study : a Cochrane systematic review. 2008;10:1–10.Neagoe A, Molnar A, Seicean A, Serban A et al. Risk factors for colorectal cancer: an Epidemiologic Descriptive Study of a Series of 333 patients. Medicine and pharmacy.[Internet] 2004[ citado 2018 septiembre 22].Available in: http://www.jgld.ro/32004/187-193.pdfTan C, Xiang D.KRAS mutation testing in metastatic colorectal cancer. World Journal of clinical oncology.[Internet] 2012[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3468848/Therkildsen C, Bergmann T, Schnack T, Ladelund S et al.The predictive value of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN for anti-EGFR treatment in metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis.Acta oncologica.[Internet] 2014[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/0284186X.2014.895036Lan X, Zhou J, Chen Z, Wee-Joo C. p53 mutations in colorectal cancer- molecular pathogenesis and pharmacological reactivation. World Journal of clinical oncology.[Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4284363/Chen H, Zhou L, Wu X, Li R et al. The PI3K/AKT pathway in the pathogenesis of prostate cancer. Department of Urology. .[Internet] 2016[ citado 2018 septiembre 25].Available in: https://www.bioscience.org/2016/v21/af/4443/fulltext.htmG CYR, Corredor M, O LM. A Review of Polymorphisms in Genes Involved in the Development of Gastric Cancer. 2016; avalilable http://www.scielo.org.co/pdf/rcg/v31n4/en_v31n4a09.pdfBarras D. BRAF Mutation in Colorectal Cancer: An Update.Libertas academia. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4562608/pdf/bic-suppl.1-2015-009.pdfStrickler J, Christina W, Tanios S.Targeting BRAF in metastatic colorectal cancer: Maximizing molecular approaches.Cancer treatment Reviews. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737217301299Hamzeh K, Goode E, Sclafani F, Gerlinger M et al.Treatment and Survival Outcome of BRAF-Mutated Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Matched Case-Control Study.Clinical colorectal cancer.[Internet] 2017[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.clinical-colorectal-cancer.com/article/S1533-0028(17)30069-5/pdfZhaol M, Mishra L, Dengl C. The role of TGF- β/SMAD4 signaling in cancer. International Journal of Biological Sciences. [Internet] 2018[ citado 2018 septiembre 19]; 14(2): 111-123.Available in: http://www.ijbs.com/v14p0111.pdfZhang B, Chen X, Singh K, Washington M et al. Loss of Smad4 in colorectal cancer induces resistance to 5-fluorouracil through activating Akt pathway. British Journal of Cancer. [Internet] 2014[ citado 2018 septiembre 19]; 110, 946–957.Available in: https://www.nature.com/articles/bjc2013789.pdfChien-Hung Y,Bellon M, Nicot C. FBXW7: a critical tumor suppressor of human cancers.Molecular cancer. [Internet] 2018[ citado 2018 septiembreTheiss AP, Chafin D, Bauer DR, Grogan TM, Baird GS. Immunohistochemistry of colorectal cancer biomarker phosphorylation requires controlled tissue fixation. PLoS One. 2014;9(11):1–6.Akhoodi S, Sun D, Von der Lehr N, Klotz K et al. FBXW7/hCDC4 is a general tumor suppressor in human cancer. Cancer Research. [Internet] 2007[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: http://cancerres.aacrjournals.org/content/67/19/9006.longBarras D. BRAF Mutation in Colorectal Cancer: An Update.Libertas academia. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4562608/pdf/bic-suppl.1-2015-009.pdfStrickler J, Christina W, Tanios S.Targeting BRAF in metastatic colorectal cancer: Maximizing molecular approaches.Cancer treatment Reviews. [Internet] 2015[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737217301299Hamzeh K, Goode E, Sclafani F, Gerlinger M et al.Treatment and Survival Outcome of BRAF-Mutated Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Matched Case-Control Study.Clinical colorectal cancer.[Internet] 2017[ citado 2018 septiembre 19]. Available in: https://www.clinical-colorectal-cancer.com/article/S1533-0028(17)30069-5/pdfNucleótidoPolimerasaADNCélula NeoplásicaCáncer ColorrectalCHRDL2Región PromotoraOncogenSecuenciaciónPolimorfismosORIGINALcartas derechos de autor.pdfcartas derechos de autor.pdfapplication/pdf275583https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/1/cartas%20derechos%20de%20autor.pdf5d2a18d1770933ccbcbedc0d47974c67MD51metadata only accessGenotipificacion del promotor de CHRDL2, Diapositivas.pdfGenotipificacion del promotor de CHRDL2, Diapositivas.pdfapplication/pdf579901https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/2/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2%2c%20Diapositivas.pdf9145f289de21b721785b1012c5b5bf6cMD52open accessGenotipificacion del promotor de CHRDL2.pdfGenotipificacion del promotor de CHRDL2.pdfapplication/pdf916175https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/3/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2.pdfc79cd74bebd3339950638b982409f2c4MD53open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-814828https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/4/license.txt2f9959eaf5b71fae44bbf9ec84150c7aMD54open accessTEXTcartas derechos de autor.pdf.txtcartas derechos de autor.pdf.txtExtracted texttext/plain9https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/5/cartas%20derechos%20de%20autor.pdf.txt45a06679842eba86c855bbbe930e9631MD55metadata only accessGenotipificacion del promotor de CHRDL2, Diapositivas.pdf.txtGenotipificacion del promotor de CHRDL2, Diapositivas.pdf.txtExtracted texttext/plain78205https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/7/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2%2c%20Diapositivas.pdf.txt1218ce848f9499ef04cfdfae18b54683MD57open accessGenotipificacion del promotor de CHRDL2.pdf.txtGenotipificacion del promotor de CHRDL2.pdf.txtExtracted texttext/plain7507https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/9/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2.pdf.txt22ba8ebb12869c156a8831c732937ec1MD59open accessTHUMBNAILcartas derechos de autor.pdf.jpgcartas derechos de autor.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg6097https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/6/cartas%20derechos%20de%20autor.pdf.jpg52b694eaf7a5d2676eba6938eaa5f40fMD56metadata only accessGenotipificacion del promotor de CHRDL2, Diapositivas.pdf.jpgGenotipificacion del promotor de CHRDL2, Diapositivas.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg6766https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/8/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2%2c%20Diapositivas.pdf.jpgb10328a834a2823e0d8999e4c4235fb9MD58open accessGenotipificacion del promotor de CHRDL2.pdf.jpgGenotipificacion del promotor de CHRDL2.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg5860https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3572/10/Genotipificacion%20del%20promotor%20de%20CHRDL2.pdf.jpgc44d2a0143700ae300f01a664a0c7975MD510open accessunicolmayor/3572oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/35722021-10-28 03:00:32.707An error occurred on the license name.|||https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/metadata only accessBiblioteca Digital Unicolmayorrepositorio@unicolmayor.edu.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