Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario
El cáncer de ovario (CO) es la principal causa de muerte en mujeres, considerado la séptima neoplasia maligna más común, y a su vez, la segunda causa de neoplasias ginecológicas después del cáncer cérvico-uterino. Este afecta principalmente a mujeres entre los 50 y 75 años, presentándose mayor incid...
- Autores:
-
Rumbo Campo, Génesis Thalía
- Tipo de recurso:
- Trabajo de grado de pregrado
- Fecha de publicación:
- 2019
- Institución:
- Colegio Mayor de Cundinamarca
- Repositorio:
- Repositorio Colegio Mayor de Cundinamarca
- Idioma:
- spa
- OAI Identifier:
- oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/3618
- Acceso en línea:
- https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/3618
- Palabra clave:
- cisplatino
marcador tumoral
sobreexpresión
señalización celular
Neoplasia
Cáncer de Ovario
línea celular MES-OV
receptor HER2
- Rights
- closedAccess
- License
- Derechos Reservados - Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019
id |
UCOLMAYOR2_d688ef332921fd3d8b5fe870c68ca271 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/3618 |
network_acronym_str |
UCOLMAYOR2 |
network_name_str |
Repositorio Colegio Mayor de Cundinamarca |
repository_id_str |
|
dc.title.spa.fl_str_mv |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
title |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
spellingShingle |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario cisplatino marcador tumoral sobreexpresión señalización celular Neoplasia Cáncer de Ovario línea celular MES-OV receptor HER2 |
title_short |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
title_full |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
title_fullStr |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
title_full_unstemmed |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
title_sort |
Detección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovario |
dc.creator.fl_str_mv |
Rumbo Campo, Génesis Thalía |
dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv |
Sánchez Mora, Ruth Mélida Gutiérrez Castañeda, Luz Dary |
dc.contributor.author.none.fl_str_mv |
Rumbo Campo, Génesis Thalía |
dc.subject.lemb.none.fl_str_mv |
cisplatino marcador tumoral sobreexpresión señalización celular |
topic |
cisplatino marcador tumoral sobreexpresión señalización celular Neoplasia Cáncer de Ovario línea celular MES-OV receptor HER2 |
dc.subject.proposal.spa.fl_str_mv |
Neoplasia Cáncer de Ovario línea celular MES-OV receptor HER2 |
description |
El cáncer de ovario (CO) es la principal causa de muerte en mujeres, considerado la séptima neoplasia maligna más común, y a su vez, la segunda causa de neoplasias ginecológicas después del cáncer cérvico-uterino. Este afecta principalmente a mujeres entre los 50 y 75 años, presentándose mayor incidencia hacia los 63 años de edad, donde con frecuencia los signos y síntomas son inespecíficos; razón por lo cual, es diagnosticado en estadios tardíos (III - IV) donde se asocia a altas tasas de mortalidad. Actualmente, la terapia más utilizada en pacientes con estadios avanzados es el cisplatino, y aunque los tratamientos son efectivos, la resistencia a este antineoplásico se presenta en un gran porcentaje de mujeres (30%). Hoy por hoy, este cáncer presenta tasas de supervivencia a 5 años menores al 30%. La sobreexpresión de la oncoproteína HER2, se ha visto asociada con evolución desfavorable en cáncer de mama; el cual se diferencia por ser un tumor más agresivo, con peor pronóstico y con 2 mayores tasas de recaída. Se ha reportado que es posible encontrarlo, aunque en menor medida, en el cáncer de ovario. Se ha descrito que la célula tumoral genera resistencia a la quimioterapia, uno de los mecanismos a los que se ha atribuido este efecto es a cambios en la expresión de genes relacionados con la supervivencia. Por este motivo, el objetivo de este trabajo fue evaluar la expresión de la proteína HER2 en la línea celular MES-OV de cáncer de ovario tratadas con cisplatino. Para lo cual utilizamos la técnica de inmunocitoquímica, la que nos permitió encontrar la presencia de esta proteína; como también identificar cambios en la expresión de HER2 en las células tratadas con cisplatino. Los resultados mostraron que diferentes concentraciones de cisplatino inducen cambios en la expresión de la proteína en la línea celular MES-OV e induce cambios morfológicos. |
publishDate |
2019 |
dc.date.issued.none.fl_str_mv |
2019 |
dc.date.accessioned.none.fl_str_mv |
2021-11-06T19:01:51Z |
dc.date.available.none.fl_str_mv |
2021-11-06T19:01:51Z |
dc.type.spa.fl_str_mv |
Trabajo de grado - Pregrado |
dc.type.coar.spa.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f |
dc.type.coarversion.spa.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85 |
dc.type.content.spa.fl_str_mv |
Text |
dc.type.driver.spa.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/bachelorThesis |
dc.type.redcol.spa.fl_str_mv |
https://purl.org/redcol/resource_type/TP |
dc.type.version.spa.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
format |
http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.uri.none.fl_str_mv |
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/3618 |
dc.identifier.barcode.none.fl_str_mv |
60033 |
url |
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/3618 |
identifier_str_mv |
60033 |
dc.language.iso.spa.fl_str_mv |
spa |
language |
spa |
dc.relation.references.spa.fl_str_mv |
Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012: Globocan 2012. Int J Cancer. 1 de marzo de 2015;136(5):E359-86. Brett M. R, Jennifer B. P, Thomas A. S, Brett M. R, Jennifer B. P, Thomas A. S. Epidemiology of ovarian cancer: a review. Cancer Biol Med. 2017;14(1):9-32. Zhao D, Zhang F, Zhang W, He J, Zhao Y, Sun J. Prognostic Role of Hormone Receptors in Ovarian Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Gynecol Cancer. enero de 2013;23(1):25-33. Tuefferd M, Couturier J, Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A, Broët P, Guastalla J-P, et al. HER2 Status in Ovarian Carcinomas: A Multicenter GINECO Study of 320 Patients. Huang S, editor. PLoS ONE. 7 de noviembre de 2007;2(11):e1138. Dr. Josep Ma . del Campo. Cancer de ovario [Internet]. 2017 [citado 24 de marzo de 2018]. Disponible en: https://www.seom.org/en/info-sobre-el-cancer/ovario?start=4. What Are the Risk Factors for Ovarian Cancer? [Internet]. American Cancer Society. 2016 [citado 10 de abril de 2018]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de- ovario/causas-riesgos-prevencion/factores-de-riesgo.html Webb PM, Jordan SJ. Epidemiology of epithelial ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. mayo de 2017;41:3-14. Gómez-De Rueda F, Gordon-Santiago Mm, Tena-Sempere Me. Comparación del comportamiento sérico de HE4 y CA125 como marcadores tumorales de cáncer epitelial ovárico. Análisis de doce casos clínicos. Rev OFIL 2017. 28 de mayo de 2016;27(1):7. Korkaya H, Wicha MS. HER2 and Breast Cancer Stem Cells: More than Meets the Eye. Cancer Res. 15 de junio de 2013;73(12):3489-93. Carretero Marián. Nuevas perspectivas en el tratamiento del cáncer de mama. OFFARM Revista de la Oficina de Farmacia [Internet]. junio de 2002 [citado 26 de marzo de 2018];VOL 21(NÚM 6). Disponible en: http://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo- nuevas-perspectivas-el-tratamiento-del-13033522 Colomer R, Montero S, Ropero S, Menéndez J.A., et al. El oncogén Her2 como ejemplo del progreso diagnóstico y terapéutico en el cáncer de mama. Rev Senología y patol mam. enero de 2001;14(1):14:8-19. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, Decker SJ, Drebin JA, Greene MI, et al. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature. 1 de diciembre de 1984;312(5994):513-6. Padhy LC, Shih C, Cowing D, Finkelstein R, Weinberg RA. Identification of a phosphoprotein specifically induced by the transforming DNA of rat neuroblastomas. Cell. abril de 1982;28(4):865-71. Berchuck A, Kamel A, Whitaker R, Kerns B, Olt G, Kinney R, et al. Overexpression of HER-2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 1 de julio de 1990;50(13):4087-91. Estado del HER2 [Internet]. Breastcancer.org. 2016 [citado 15 de marzo de 2018]. Disponible en: https://www.breastcancer.org/es/sintomas/diagnostico/her2 Wang D, Zhu H, Ye Q, Wang C, Xu Y. Prognostic Value of KIF2A and HER2-Neu Overexpression in Patients With Epithelial Ovarian Cancer: Medicine (Baltimore). febrero de 2016;95(8):e2803. Luo H, Xu X, Ye M, Sheng B, Zhu X. The prognostic value of HER2 in ovarian cancer: A meta-analysis of observational studies. Sun L-Z, editor. PLOS ONE. 30 de enero de 2018;13(1):e0191972. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, Miller KD, Samimi G, Runowicz CD, et al. Ovarian cancer statistics, 2018: Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin [Internet]. 29 de mayo de 2018 [citado 28 de junio de 2018]; Disponible en: http://doi.wiley.com/10.3322/caac.21456 Plagens-Rotman K, Chmaj-Wierzchowska K, Pięta B, Bojar I. Modifiable lifestyle factors and ovarian cancer incidence in women. Ann Agric Environ Med [Internet]. 1 de marzo de 2017 [citado 28 de junio de 2018]; Disponible en: http://aaem.pl/abstracted.php?level=5&ICID=1233565 Ministerio de Salud y Protección Social - Instituto Nacional de Cancerología, ESE. PLAN DECENAL PARA EL CONTROL DEL CANCER EN COLOMBIA, 2012-2021 [Internet]. 2012 [citado 10 de agosto de 2018]. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/Documentos%20y%20Publicaciones/Plan%20Decenal%20para %20el%20Control%20del%20C%C3%A1ncer.pdf Cáncer en cifras [Internet]. Instituto Nacional de Cancerología- ESE Colombia (sf). [citado 19 de abril de 2018]. Disponible en: http://www.cancer.gov.co/cancer_en_cifras Mora Padilla E, Gutiérrez Rodríguez E. Características de las pacientes con cáncer de ovario en el Hospital de San José, Bogotá D.C., 2009-2013. Repert Med Cir. 2016;25(1):15-21. ONLINE ANALYSIS, PREDICTION [Internet]. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2018 [citado 22 de julio de 2018]. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx Redondo Sánchez A, Castelo Fernández B, Gómez Raposo C, Cruz Castellanos P. Cáncer de ovario. Med - Programa Form Médica Contin Acreditado. mayo de 2017;12(34):2024-35. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. marzo de 2011;144(5):646-74. Vargas AN. Natural history of ovarian cancer. Ecancermedicalscience. 2014;8:465. Kurman RJ, Shih I-M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol. marzo de 2010;34(3):433-43. Taranto F. Cáncer de ovario, protocolo de estudio y tratamiento. Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2015;53(3):20-31. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. julio de 2009;9(7):463-75. Ng A, Barker N. Ovary and fimbrial stem cells: biology, niche and cancer origins. Nat Rev Mol Cell Biol. octubre de 2015;16(10):625-38. Ottevanger PB. Ovarian cancer stem cells more questions than answers. Semin Cancer Biol. junio de 2017;44:67-71. Hennessy BT, Coleman RL, Markman M. Ovarian cancer. The Lancet. octubre de 2009;374(9698):1371-82. Junqueira LCU, Carneiro J, González M, Mezzano G. Histología básica: texto y atlas. 2015. American Cancer Society. Pruebas para el cáncer de ovario [Internet]. American Cancer Society. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-ovario/deteccion- diagnostico-clasificacion-por-etapas/como-se-diagnostica.html Colonia A, Rivera J, Orozco J, Marin D. HER-2: Un marcador molecular usado en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer de mama. 2015. 21(1):31-7. American Cancer Society. Tratamiento del cáncer ovárico epitelial invasivo según la etapa [Internet]. American Cancer Society. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-ovario/tratamiento/segun-la-etapa.html Roche. Tratamiento del cáncer de ovario [Internet]. Roche, pacientes. Disponible en: https://rochepacientes.es/tratamiento-del-cancer-de-ovario/ Dasari S, Bernard Tchounwou P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. octubre de 2014;740:364-78. Lyu H, Han A, Polsdofer E, Liu S, Liu B. Understanding the biology of HER3 receptor as a therapeutic target in human cancer. Acta Pharm Sin B. julio de 2018;8(4):503-10. Victor A. McKusick. LEUCEMIA ERITROBLÁSTICA AVIAN V-ERB-B2 VIRAL ONCOGENE HOMOLOG 2; ERBB2 [Internet]. 2016 [citado 31 de agosto de 2018]. Disponible en: http://omim.org/entry/164870#contributors Gazdar AF, Shigematsu H, Herz J, Minna JD. Mutations and addiction to EGFR: the Achilles ‘heal’ of lung cancers? Trends Mol Med. octubre de 2004;10(10):481-6. Sledge GW, Pegram MD. «Vertical» Inhibition of HER2 Yields Horizontal Gains in the Clinic. Clin Cancer Res. 15 de junio de 2015;21(12):2663-5. Cho H-S, Mason K, Ramyar KX, Stanley AM, Gabelli SB, Denney DW, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature. febrero de 2003;421(6924):756-60. Burgess AW, Cho H-S, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TPJ, Leahy DJ, et al. An Open- and-Shut Case? Recent Insights into the Activation of EGF/ErbB Receptors. Mol Cell. septiembre de 2003;12(3):541-52. Hynes NE, MacDonald G. ErbB receptors and signaling pathways in cancer. Curr Opin Cell Biol. abril de 2009;21(2):177-84. Olayioye MA. NEW EMBO MEMBERS’ REVIEW: The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. EMBO J. 3 de julio de 2000;19(13):3159-67. ERBB2 [Internet]. The human protein atlas. [citado 28 de agosto de 2018]. Disponible en: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000141736-ERBB2/tissue#gene_information Tania Lahera Sánchez T, González Hernández OJ. El receptor del factor de crecimiento epidérmico y su papel en el desarrollo tumoral. Rev haban cienc méd. junio de 2010;9(2):172-80. Anido Folgueira J. Nuevos mecanismos de tumorogenesis del protooncogén HER2. Implicaciones terapeuticas en cáncer de mama [Internet] [Doctoral]. [Bienio]: Universidad de Barcelona; 2006 [citado 29 de agosto de 2018]. Disponible en: http://diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/41897/1/JAF_TESIS.pdf Alberts B. Molecular biology of the cell. Sixth edition. New York, NY: Garland Science, Taylor and Francis Group; 2015. 1 p. Sun Y, Liu W-Z, Liu T, Feng X, Yang N, Zhou H-F. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-4. De Luca A, Maiello MR, D’Alessio A, Pergameno M, Normanno N. The RAS/RAF/MEK/ERK and the PI3K/AKT signalling pathways: role in cancer pathogenesis and implications for therapeutic approaches. Expert Opin Ther Targets. abril de 2012;16 Suppl 2:S17-27. Martini M, De Santis MC, Braccini L, Gulluni F, Hirsch E. PI3K/AKT signaling pathway and cancer: an updated review. Ann Med. septiembre de 2014;46(6):372-83. Pinzón CE, Serrano ML, Sanabria MC. Papel de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/Akt) en humanos. MayAug 2009 [Internet]. 7(2). Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732009000200007 Osaki M, Oshimura M, Ito H. PI3K-Akt pathway: its functions and alterations in human cancer. Apoptosis Int J Program Cell Death. noviembre de 2004;9(6):667-76. Bast RC, Hennessy B, Mills GB. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation. Nat Rev Cancer. junio de 2009;9(6):415-28. Mishra R, Hanker AB, Garrett JT. Genomic alterations of ERBB receptors in cancer: clinical implications. Oncotarget [Internet]. 26 de diciembre de 2017 [citado 29 de septiembre de 2018];8(69). Disponible en: http://www.oncotarget.com/fulltext/22825 Sun Z, Shi Y, Shen Y, Cao L, Zhang W, Guan X. Analysis of different HER-2 mutations in breast cancer progression and drug resistance. J Cell Mol Med. diciembre de 2015;19(12):2691-701. Petrelli F, Tomasello G, Barni S, Lonati V, Passalacqua R, Ghidini M. Clinical and pathological characterization of HER2 mutations in human breast cancer: a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat. noviembre de 2017;166(2):339-49. Wen W, Chen W (Sting), Xiao N, Bender R, Ghazalpour A, Tan Z, et al. Mutations in the Kinase Domain of the HER2/ERBB2 Gene Identified in a Wide Variety of Human Cancers. J Mol Diagn. septiembre de 2015;17(5):487-95. Chmielecki J, Ross JS, Wang K, Frampton GM, Palmer GA, Ali SM, et al. Oncogenic alterations in ERBB2/HER2 represent potential therapeutic targets across tumors from diverse anatomic sites of origin. The Oncologist. enero de 2015;20(1):7-12. José Luis Quirós-Alpízar,1,2 Isabel Arce-Jiménez1, Gabriel Torrealba-Acosta1, Ernesto Jiménez-Montero1,3 y, Raquel Barrientos-Cordero. Detección del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (her2/neu): inmunohistoquímica en carcinomas de mama. Enero-Marzo 2015. 57(1):23-8. Koeppen HKW, Wright BD, Burt AD, Quirke P, McNicol AM, Dybdal NO, et al. Overexpression of HER2/neu in solid tumours: an immunohistochemical survey. Histopathology. febrero de 2001;38(2):96-104. MES-OV (ATCC ® CRL-3272 TM) [Internet]. ATCC. 2016 [citado 8 de agosto de 2018]. Disponible en: https://atcc.org/en/Products/Cells_and_Microorganisms/By_Tissue/Ovary/CRL- 3272.aspx#characteristics Riss TL, Moravec RA, Niles AL, Duellman S, Benink HA, Worzella TJ, et al. Cell Viability Assays. En: Sittampalam GS, Coussens NP, Brimacombe K, Grossman A, Arkin M, Auld D, et al., editores. Assay Guidance Manual [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences; 2004 [citado 31 de marzo de 2019]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK144065/ Furrer D, Paquet C, Jacob S, Diorio C. The Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) as a Prognostic and Predictive Biomarker: Molecular Insights into HER2 Activation and Diagnostic Implications. En: Lemamy G-J, editor. Cancer Prognosis [Internet]. IntechOpen; 2018 [citado 7 de abril de 2019]. Disponible en: https://www.intechopen.com/books/cancer-prognosis/the-human-epidermal-growth-factor- receptor-2-her2-as-a-prognostic-and-predictive-biomarker-molecular Ajani M, Salami A, Awolude O, Oluwasola A, Akang E. The expression status of human epidermal growth factor receptor 2 in epithelial ovarian cancer in Ibadan, Nigeria. South Afr J Gynaecol Oncol. 7 de abril de 2016;8(1):9-13. St Germain C, Niknejad N, Ma L, Garbuio K, Hai T, Dimitroulakos J. Cisplatin induces cytotoxicity through the mitogen-activated protein kinase pathways and activating transcription factor 3. Neoplasia N Y N. julio de 2010;12(7):527-38. Huang D, Duan H, Huang H, Tong X, Han Y, Ru G, et al. Cisplatin resistance in gastric cancer cells is associated with HER2 upregulation-induced epithelial-mesenchymal transition. Sci Rep [Internet]. abril de 2016 [citado 10 de mayo de 2019];6(1). Disponible en: http://www.nature.com/articles/srep20502 Calikusu Z, Yildirim Y, Akcali Z, Sakalli H, Bal N, Unal I, et al. The effect of HER2 expression on cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients. J Exp Clin Cancer Res [Internet]. diciembre de 2009 [citado 1 de mayo de 2019];28(1). Disponible en: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/1756-9966-28-97 Zidan J. EGFR and HER2 expression in ovarian cancer compared to clinical and pathological features of the patients. J Clin Oncol. 20 de mayo de 2016;34(15_suppl):e23254-e23254. Moasser MM. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. octubre de 2007;26(45):6469-87. Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. octubre de 2003;22(47):7265-79. Zhu X, Zhu H, Luo H, Zhang W, Shen Z, Hu X. Molecular mechanisms of cisplatin resistance in cervical cancer. Drug Des Devel Ther. junio de 2016;1885. |
dc.rights.spa.fl_str_mv |
Derechos Reservados - Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019 |
dc.rights.uri.spa.fl_str_mv |
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ |
dc.rights.accessrights.spa.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/closedAccess |
dc.rights.creativecommons.spa.fl_str_mv |
Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0) |
dc.rights.coar.spa.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/access_right/c_14cb |
rights_invalid_str_mv |
Derechos Reservados - Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0) http://purl.org/coar/access_right/c_14cb |
eu_rights_str_mv |
closedAccess |
dc.format.extent.spa.fl_str_mv |
63p. |
dc.format.mimetype.spa.fl_str_mv |
application/pdf |
dc.publisher.spa.fl_str_mv |
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca |
dc.publisher.faculty.spa.fl_str_mv |
Facultad de Ciencias de la Salud |
dc.publisher.place.spa.fl_str_mv |
Bogotá DC |
dc.publisher.program.spa.fl_str_mv |
Bacteriología y Laboratorio Clínico |
institution |
Colegio Mayor de Cundinamarca |
bitstream.url.fl_str_mv |
https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/5/Deteccion%20de%20HER2%20en%20linea%20celular%20MES%20OV%20-%20GTRC.pdf.txt https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/7/IDENTIFICACION%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf.txt https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/9/Tesis%20Final%20GTRC.pdf.txt https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/6/Deteccion%20de%20HER2%20en%20linea%20celular%20MES%20OV%20-%20GTRC.pdf.jpg https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/8/IDENTIFICACION%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf.jpg https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/10/Tesis%20Final%20GTRC.pdf.jpg https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/1/Deteccion%20de%20HER2%20en%20linea%20celular%20MES%20OV%20-%20GTRC.pdf https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/2/IDENTIFICACION%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/3/Tesis%20Final%20GTRC.pdf https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/4/license.txt |
bitstream.checksum.fl_str_mv |
dc9b42441b3bfa5fe37e36382504fc25 9422377080f861cbd3278f70778feee5 b86ccfee5aafc4fb5f99963b946f9010 55e635f4b45e02a2b74b82ccedb060e8 11de51a505ea380c21c4a963adcb1697 6633c2a05b703d98661645d7a9e768ea 229acd221ab335a3413a6c765ce11c70 52df3399d5d1f80efb4e7d890304ccd5 69b1b7c5a4313f256478c75f1a69a0a4 2f9959eaf5b71fae44bbf9ec84150c7a |
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 |
repository.name.fl_str_mv |
Biblioteca Digital Unicolmayor |
repository.mail.fl_str_mv |
repositorio@unicolmayor.edu.co |
_version_ |
1812210017002061824 |
spelling |
Sánchez Mora, Ruth Mélidaefe8f5fbfdf7ec7c24ba850634bfbb9aGutiérrez Castañeda, Luz Dary3dc185dc305169c19168b1127cffe9c8600Rumbo Campo, Génesis Thalíae2ce632bb6b44ae0082403d9da112e602021-11-06T19:01:51Z2021-11-06T19:01:51Z2019https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/361860033El cáncer de ovario (CO) es la principal causa de muerte en mujeres, considerado la séptima neoplasia maligna más común, y a su vez, la segunda causa de neoplasias ginecológicas después del cáncer cérvico-uterino. Este afecta principalmente a mujeres entre los 50 y 75 años, presentándose mayor incidencia hacia los 63 años de edad, donde con frecuencia los signos y síntomas son inespecíficos; razón por lo cual, es diagnosticado en estadios tardíos (III - IV) donde se asocia a altas tasas de mortalidad. Actualmente, la terapia más utilizada en pacientes con estadios avanzados es el cisplatino, y aunque los tratamientos son efectivos, la resistencia a este antineoplásico se presenta en un gran porcentaje de mujeres (30%). Hoy por hoy, este cáncer presenta tasas de supervivencia a 5 años menores al 30%. La sobreexpresión de la oncoproteína HER2, se ha visto asociada con evolución desfavorable en cáncer de mama; el cual se diferencia por ser un tumor más agresivo, con peor pronóstico y con 2 mayores tasas de recaída. Se ha reportado que es posible encontrarlo, aunque en menor medida, en el cáncer de ovario. Se ha descrito que la célula tumoral genera resistencia a la quimioterapia, uno de los mecanismos a los que se ha atribuido este efecto es a cambios en la expresión de genes relacionados con la supervivencia. Por este motivo, el objetivo de este trabajo fue evaluar la expresión de la proteína HER2 en la línea celular MES-OV de cáncer de ovario tratadas con cisplatino. Para lo cual utilizamos la técnica de inmunocitoquímica, la que nos permitió encontrar la presencia de esta proteína; como también identificar cambios en la expresión de HER2 en las células tratadas con cisplatino. Los resultados mostraron que diferentes concentraciones de cisplatino inducen cambios en la expresión de la proteína en la línea celular MES-OV e induce cambios morfológicos.1 INTRODUCCIÓN 3 2 OBJETIVOS 5 2.1 Objetivo general 5 2.2 Objetivos específicos 5 3 ANTECEDENTES 6 4 MARCO TEÓRICO 8 4.1 Epidemiología del cáncer ovario 8 4.2 Cáncer de ovario 9 4.2.1 Definición de Cáncer 9 4.2.2 Carcinogénesis del CO 10 4.2.3 Clasificación del CO 13 4.2.4 Factores de riesgo 15 4.2.5 Factores preventivos 16 4.2.6 Diagnóstico 17 4.2.7 Tratamiento 18 4.3 Cisplatino 18 Receptor HER2 18 4.3.1 Estructura del receptor HER2 19 4.3.2 Activación de HER2 20 4.3.3 Vías de señalización activadas por HER2 22 4.3.4 Alteraciones en el receptor HER-2 25 4.3.5 Papel en el desarrollo y tumoral 27 5 METODOLOGIA 29 5.1 Tipo de investigación 29 5.2 Población 29 5.3 Muestra 29 5.4 Hipótesis 29 5.5 Variables e indicadores 29 5.5.1 Variables 29 5.5.2 Indicadores 29 5.5.3 Criterios de Inclusión 29 5.5.4 Criterio de Exclusión 29 5.6 Materiales y Métodos 30 5.6.1 Cultivo celular 30 5.6.2 Viabilidad celular 31 5.6.3 Tratamiento con cisplatino 32 5.6.4 Inmunocitoquímica 33 5.6.5 Análisis estadístico 33 6 RESULTADOS 35 6.1 Viabilidad celular 35 6.2 Expresión de HER-2 35 6.3 Cambios morfológicos 38 7 DISCUSIÓN 40 8 CONCLUSIONES 44 9 RECOMENDACIONES 45 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 46 10 ANEXOS 46 10.1 Anexo 1: Protocolo de inmunocitoquímica 52 10.2 Anexo 2: Clasificación de acuerdo a expresión e intensidad 54PregradoBacteriólogo(a) y Laboratorista Clínico63p.application/pdfspaUniversidad Colegio Mayor de CundinamarcaFacultad de Ciencias de la SaludBogotá DCBacteriología y Laboratorio ClínicoDerechos Reservados - Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2019https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/info:eu-repo/semantics/closedAccessAtribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)http://purl.org/coar/access_right/c_14cbDetección de her2 en la línea celular mes-ov de cáncer de ovarioTrabajo de grado - Pregradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85Textinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/redcol/resource_type/TPinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionFerlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012: Globocan 2012. Int J Cancer. 1 de marzo de 2015;136(5):E359-86.Brett M. R, Jennifer B. P, Thomas A. S, Brett M. R, Jennifer B. P, Thomas A. S. Epidemiology of ovarian cancer: a review. Cancer Biol Med. 2017;14(1):9-32.Zhao D, Zhang F, Zhang W, He J, Zhao Y, Sun J. Prognostic Role of Hormone Receptors in Ovarian Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Gynecol Cancer. enero de 2013;23(1):25-33.Tuefferd M, Couturier J, Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A, Broët P, Guastalla J-P, et al. HER2 Status in Ovarian Carcinomas: A Multicenter GINECO Study of 320 Patients. Huang S, editor. PLoS ONE. 7 de noviembre de 2007;2(11):e1138.Dr. Josep Ma . del Campo. Cancer de ovario [Internet]. 2017 [citado 24 de marzo de 2018]. Disponible en: https://www.seom.org/en/info-sobre-el-cancer/ovario?start=4.What Are the Risk Factors for Ovarian Cancer? [Internet]. American Cancer Society. 2016 [citado 10 de abril de 2018]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de- ovario/causas-riesgos-prevencion/factores-de-riesgo.htmlWebb PM, Jordan SJ. Epidemiology of epithelial ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. mayo de 2017;41:3-14.Gómez-De Rueda F, Gordon-Santiago Mm, Tena-Sempere Me. Comparación del comportamiento sérico de HE4 y CA125 como marcadores tumorales de cáncer epitelial ovárico. Análisis de doce casos clínicos. Rev OFIL 2017. 28 de mayo de 2016;27(1):7.Korkaya H, Wicha MS. HER2 and Breast Cancer Stem Cells: More than Meets the Eye. Cancer Res. 15 de junio de 2013;73(12):3489-93.Carretero Marián. Nuevas perspectivas en el tratamiento del cáncer de mama. OFFARM Revista de la Oficina de Farmacia [Internet]. junio de 2002 [citado 26 de marzo de 2018];VOL 21(NÚM 6). Disponible en: http://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo- nuevas-perspectivas-el-tratamiento-del-13033522Colomer R, Montero S, Ropero S, Menéndez J.A., et al. El oncogén Her2 como ejemplo del progreso diagnóstico y terapéutico en el cáncer de mama. Rev Senología y patol mam. enero de 2001;14(1):14:8-19.Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, Decker SJ, Drebin JA, Greene MI, et al. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature. 1 de diciembre de 1984;312(5994):513-6.Padhy LC, Shih C, Cowing D, Finkelstein R, Weinberg RA. Identification of a phosphoprotein specifically induced by the transforming DNA of rat neuroblastomas. Cell. abril de 1982;28(4):865-71.Berchuck A, Kamel A, Whitaker R, Kerns B, Olt G, Kinney R, et al. Overexpression of HER-2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 1 de julio de 1990;50(13):4087-91.Estado del HER2 [Internet]. Breastcancer.org. 2016 [citado 15 de marzo de 2018]. Disponible en: https://www.breastcancer.org/es/sintomas/diagnostico/her2Wang D, Zhu H, Ye Q, Wang C, Xu Y. Prognostic Value of KIF2A and HER2-Neu Overexpression in Patients With Epithelial Ovarian Cancer: Medicine (Baltimore). febrero de 2016;95(8):e2803.Luo H, Xu X, Ye M, Sheng B, Zhu X. The prognostic value of HER2 in ovarian cancer: A meta-analysis of observational studies. Sun L-Z, editor. PLOS ONE. 30 de enero de 2018;13(1):e0191972.Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, Miller KD, Samimi G, Runowicz CD, et al. Ovarian cancer statistics, 2018: Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin [Internet]. 29 de mayo de 2018 [citado 28 de junio de 2018]; Disponible en: http://doi.wiley.com/10.3322/caac.21456Plagens-Rotman K, Chmaj-Wierzchowska K, Pięta B, Bojar I. Modifiable lifestyle factors and ovarian cancer incidence in women. Ann Agric Environ Med [Internet]. 1 de marzo de 2017 [citado 28 de junio de 2018]; Disponible en: http://aaem.pl/abstracted.php?level=5&ICID=1233565Ministerio de Salud y Protección Social - Instituto Nacional de Cancerología, ESE. PLAN DECENAL PARA EL CONTROL DEL CANCER EN COLOMBIA, 2012-2021 [Internet]. 2012 [citado 10 de agosto de 2018]. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/Documentos%20y%20Publicaciones/Plan%20Decenal%20para %20el%20Control%20del%20C%C3%A1ncer.pdfCáncer en cifras [Internet]. Instituto Nacional de Cancerología- ESE Colombia (sf). [citado 19 de abril de 2018]. Disponible en: http://www.cancer.gov.co/cancer_en_cifrasMora Padilla E, Gutiérrez Rodríguez E. Características de las pacientes con cáncer de ovario en el Hospital de San José, Bogotá D.C., 2009-2013. Repert Med Cir. 2016;25(1):15-21.ONLINE ANALYSIS, PREDICTION [Internet]. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2018 [citado 22 de julio de 2018]. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspxRedondo Sánchez A, Castelo Fernández B, Gómez Raposo C, Cruz Castellanos P. Cáncer de ovario. Med - Programa Form Médica Contin Acreditado. mayo de 2017;12(34):2024-35.Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. marzo de 2011;144(5):646-74.Vargas AN. Natural history of ovarian cancer. Ecancermedicalscience. 2014;8:465.Kurman RJ, Shih I-M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol. marzo de 2010;34(3):433-43.Taranto F. Cáncer de ovario, protocolo de estudio y tratamiento. Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2015;53(3):20-31.Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. julio de 2009;9(7):463-75.Ng A, Barker N. Ovary and fimbrial stem cells: biology, niche and cancer origins. Nat Rev Mol Cell Biol. octubre de 2015;16(10):625-38.Ottevanger PB. Ovarian cancer stem cells more questions than answers. Semin Cancer Biol. junio de 2017;44:67-71.Hennessy BT, Coleman RL, Markman M. Ovarian cancer. The Lancet. octubre de 2009;374(9698):1371-82.Junqueira LCU, Carneiro J, González M, Mezzano G. Histología básica: texto y atlas. 2015.American Cancer Society. Pruebas para el cáncer de ovario [Internet]. American Cancer Society. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-ovario/deteccion- diagnostico-clasificacion-por-etapas/como-se-diagnostica.htmlColonia A, Rivera J, Orozco J, Marin D. HER-2: Un marcador molecular usado en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer de mama. 2015. 21(1):31-7.American Cancer Society. Tratamiento del cáncer ovárico epitelial invasivo según la etapa [Internet]. American Cancer Society. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-ovario/tratamiento/segun-la-etapa.htmlRoche. Tratamiento del cáncer de ovario [Internet]. Roche, pacientes. Disponible en: https://rochepacientes.es/tratamiento-del-cancer-de-ovario/Dasari S, Bernard Tchounwou P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. octubre de 2014;740:364-78.Lyu H, Han A, Polsdofer E, Liu S, Liu B. Understanding the biology of HER3 receptor as a therapeutic target in human cancer. Acta Pharm Sin B. julio de 2018;8(4):503-10.Victor A. McKusick. LEUCEMIA ERITROBLÁSTICA AVIAN V-ERB-B2 VIRAL ONCOGENE HOMOLOG 2; ERBB2 [Internet]. 2016 [citado 31 de agosto de 2018]. Disponible en: http://omim.org/entry/164870#contributorsGazdar AF, Shigematsu H, Herz J, Minna JD. Mutations and addiction to EGFR: the Achilles ‘heal’ of lung cancers? Trends Mol Med. octubre de 2004;10(10):481-6.Sledge GW, Pegram MD. «Vertical» Inhibition of HER2 Yields Horizontal Gains in the Clinic. Clin Cancer Res. 15 de junio de 2015;21(12):2663-5.Cho H-S, Mason K, Ramyar KX, Stanley AM, Gabelli SB, Denney DW, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature. febrero de 2003;421(6924):756-60.Burgess AW, Cho H-S, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TPJ, Leahy DJ, et al. An Open- and-Shut Case? Recent Insights into the Activation of EGF/ErbB Receptors. Mol Cell. septiembre de 2003;12(3):541-52.Hynes NE, MacDonald G. ErbB receptors and signaling pathways in cancer. Curr Opin Cell Biol. abril de 2009;21(2):177-84.Olayioye MA. NEW EMBO MEMBERS’ REVIEW: The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. EMBO J. 3 de julio de 2000;19(13):3159-67.ERBB2 [Internet]. The human protein atlas. [citado 28 de agosto de 2018]. Disponible en: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000141736-ERBB2/tissue#gene_informationTania Lahera Sánchez T, González Hernández OJ. El receptor del factor de crecimiento epidérmico y su papel en el desarrollo tumoral. Rev haban cienc méd. junio de 2010;9(2):172-80.Anido Folgueira J. Nuevos mecanismos de tumorogenesis del protooncogén HER2. Implicaciones terapeuticas en cáncer de mama [Internet] [Doctoral]. [Bienio]: Universidad de Barcelona; 2006 [citado 29 de agosto de 2018]. Disponible en: http://diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/41897/1/JAF_TESIS.pdfAlberts B. Molecular biology of the cell. Sixth edition. New York, NY: Garland Science, Taylor and Francis Group; 2015. 1 p.Sun Y, Liu W-Z, Liu T, Feng X, Yang N, Zhou H-F. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-4.De Luca A, Maiello MR, D’Alessio A, Pergameno M, Normanno N. The RAS/RAF/MEK/ERK and the PI3K/AKT signalling pathways: role in cancer pathogenesis and implications for therapeutic approaches. Expert Opin Ther Targets. abril de 2012;16 Suppl 2:S17-27.Martini M, De Santis MC, Braccini L, Gulluni F, Hirsch E. PI3K/AKT signaling pathway and cancer: an updated review. Ann Med. septiembre de 2014;46(6):372-83.Pinzón CE, Serrano ML, Sanabria MC. Papel de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/Akt) en humanos. MayAug 2009 [Internet]. 7(2). Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732009000200007Osaki M, Oshimura M, Ito H. PI3K-Akt pathway: its functions and alterations in human cancer. Apoptosis Int J Program Cell Death. noviembre de 2004;9(6):667-76.Bast RC, Hennessy B, Mills GB. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation. Nat Rev Cancer. junio de 2009;9(6):415-28.Mishra R, Hanker AB, Garrett JT. Genomic alterations of ERBB receptors in cancer: clinical implications. Oncotarget [Internet]. 26 de diciembre de 2017 [citado 29 de septiembre de 2018];8(69). Disponible en: http://www.oncotarget.com/fulltext/22825Sun Z, Shi Y, Shen Y, Cao L, Zhang W, Guan X. Analysis of different HER-2 mutations in breast cancer progression and drug resistance. J Cell Mol Med. diciembre de 2015;19(12):2691-701.Petrelli F, Tomasello G, Barni S, Lonati V, Passalacqua R, Ghidini M. Clinical and pathological characterization of HER2 mutations in human breast cancer: a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat. noviembre de 2017;166(2):339-49.Wen W, Chen W (Sting), Xiao N, Bender R, Ghazalpour A, Tan Z, et al. Mutations in the Kinase Domain of the HER2/ERBB2 Gene Identified in a Wide Variety of Human Cancers. J Mol Diagn. septiembre de 2015;17(5):487-95.Chmielecki J, Ross JS, Wang K, Frampton GM, Palmer GA, Ali SM, et al. Oncogenic alterations in ERBB2/HER2 represent potential therapeutic targets across tumors from diverse anatomic sites of origin. The Oncologist. enero de 2015;20(1):7-12.José Luis Quirós-Alpízar,1,2 Isabel Arce-Jiménez1, Gabriel Torrealba-Acosta1, Ernesto Jiménez-Montero1,3 y, Raquel Barrientos-Cordero. Detección del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (her2/neu): inmunohistoquímica en carcinomas de mama. Enero-Marzo 2015. 57(1):23-8.Koeppen HKW, Wright BD, Burt AD, Quirke P, McNicol AM, Dybdal NO, et al. Overexpression of HER2/neu in solid tumours: an immunohistochemical survey. Histopathology. febrero de 2001;38(2):96-104.MES-OV (ATCC ® CRL-3272 TM) [Internet]. ATCC. 2016 [citado 8 de agosto de 2018]. Disponible en: https://atcc.org/en/Products/Cells_and_Microorganisms/By_Tissue/Ovary/CRL- 3272.aspx#characteristicsRiss TL, Moravec RA, Niles AL, Duellman S, Benink HA, Worzella TJ, et al. Cell Viability Assays. En: Sittampalam GS, Coussens NP, Brimacombe K, Grossman A, Arkin M, Auld D, et al., editores. Assay Guidance Manual [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences; 2004 [citado 31 de marzo de 2019]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK144065/Furrer D, Paquet C, Jacob S, Diorio C. The Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) as a Prognostic and Predictive Biomarker: Molecular Insights into HER2 Activation and Diagnostic Implications. En: Lemamy G-J, editor. Cancer Prognosis [Internet]. IntechOpen; 2018 [citado 7 de abril de 2019]. Disponible en: https://www.intechopen.com/books/cancer-prognosis/the-human-epidermal-growth-factor- receptor-2-her2-as-a-prognostic-and-predictive-biomarker-molecularAjani M, Salami A, Awolude O, Oluwasola A, Akang E. The expression status of human epidermal growth factor receptor 2 in epithelial ovarian cancer in Ibadan, Nigeria. South Afr J Gynaecol Oncol. 7 de abril de 2016;8(1):9-13.St Germain C, Niknejad N, Ma L, Garbuio K, Hai T, Dimitroulakos J. Cisplatin induces cytotoxicity through the mitogen-activated protein kinase pathways and activating transcription factor 3. Neoplasia N Y N. julio de 2010;12(7):527-38.Huang D, Duan H, Huang H, Tong X, Han Y, Ru G, et al. Cisplatin resistance in gastric cancer cells is associated with HER2 upregulation-induced epithelial-mesenchymal transition. Sci Rep [Internet]. abril de 2016 [citado 10 de mayo de 2019];6(1). Disponible en: http://www.nature.com/articles/srep20502Calikusu Z, Yildirim Y, Akcali Z, Sakalli H, Bal N, Unal I, et al. The effect of HER2 expression on cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients. J Exp Clin Cancer Res [Internet]. diciembre de 2009 [citado 1 de mayo de 2019];28(1). Disponible en: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/1756-9966-28-97Zidan J. EGFR and HER2 expression in ovarian cancer compared to clinical and pathological features of the patients. J Clin Oncol. 20 de mayo de 2016;34(15_suppl):e23254-e23254.Moasser MM. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. octubre de 2007;26(45):6469-87.Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. octubre de 2003;22(47):7265-79.Zhu X, Zhu H, Luo H, Zhang W, Shen Z, Hu X. Molecular mechanisms of cisplatin resistance in cervical cancer. Drug Des Devel Ther. junio de 2016;1885.cisplatinomarcador tumoralsobreexpresiónseñalización celularNeoplasiaCáncer de Ovariolínea celular MES-OVreceptor HER2TEXTDeteccion de HER2 en linea celular MES OV - GTRC.pdf.txtDeteccion de HER2 en linea celular MES OV - GTRC.pdf.txtExtracted texttext/plain10657https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/5/Deteccion%20de%20HER2%20en%20linea%20celular%20MES%20OV%20-%20GTRC.pdf.txtdc9b42441b3bfa5fe37e36382504fc25MD55open accessIDENTIFICACION TRABAJO DE GRADO.pdf.txtIDENTIFICACION TRABAJO DE GRADO.pdf.txtExtracted texttext/plain8https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/7/IDENTIFICACION%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf.txt9422377080f861cbd3278f70778feee5MD57metadata only accessTesis Final GTRC.pdf.txtTesis Final GTRC.pdf.txtExtracted texttext/plain100529https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/9/Tesis%20Final%20GTRC.pdf.txtb86ccfee5aafc4fb5f99963b946f9010MD59open accessTHUMBNAILDeteccion de HER2 en linea celular MES OV - GTRC.pdf.jpgDeteccion de HER2 en linea celular MES OV - GTRC.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg9951https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/6/Deteccion%20de%20HER2%20en%20linea%20celular%20MES%20OV%20-%20GTRC.pdf.jpg55e635f4b45e02a2b74b82ccedb060e8MD56open accessIDENTIFICACION TRABAJO DE GRADO.pdf.jpgIDENTIFICACION TRABAJO DE GRADO.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg8324https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/8/IDENTIFICACION%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf.jpg11de51a505ea380c21c4a963adcb1697MD58metadata only accessTesis Final GTRC.pdf.jpgTesis Final GTRC.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg6541https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/10/Tesis%20Final%20GTRC.pdf.jpg6633c2a05b703d98661645d7a9e768eaMD510open accessORIGINALDeteccion de HER2 en linea celular MES OV - GTRC.pdfDeteccion de HER2 en linea celular MES OV - GTRC.pdfapplication/pdf4443344https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/1/Deteccion%20de%20HER2%20en%20linea%20celular%20MES%20OV%20-%20GTRC.pdf229acd221ab335a3413a6c765ce11c70MD51open accessIDENTIFICACION TRABAJO DE GRADO.pdfIDENTIFICACION TRABAJO DE GRADO.pdfapplication/pdf526909https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/2/IDENTIFICACION%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf52df3399d5d1f80efb4e7d890304ccd5MD52metadata only accessTesis Final GTRC.pdfTesis Final GTRC.pdfapplication/pdf1933178https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/3/Tesis%20Final%20GTRC.pdf69b1b7c5a4313f256478c75f1a69a0a4MD53open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-814828https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/3618/4/license.txt2f9959eaf5b71fae44bbf9ec84150c7aMD54open accessunicolmayor/3618oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/36182021-11-07 03:01:01.412An error occurred on the license name.|||https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/open accessBiblioteca Digital Unicolmayorrepositorio@unicolmayor.edu.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 |