Efecto de los inhibidores de IL-6 sobre el biomarcador de PCR en Artritis reumatoide
Las enfermedades autoinmunes (EAIs) son una problemática de salud pública en Colombia con un alto impacto en la cotidianidad de los pacientes qué las padecen llegando incluso a ser incapacitantes. La Artritis Reumatoide (AR) como EAI cuenta con una gran diversidad en sus manifestaciones clínicas y u...
- Autores:
-
Piñeros Herrera, Andrea
Castellanos Ardila, Miguel Ángel
- Tipo de recurso:
- Trabajo de grado de pregrado
- Fecha de publicación:
- 2023
- Institución:
- Colegio Mayor de Cundinamarca
- Repositorio:
- Repositorio Colegio Mayor de Cundinamarca
- Idioma:
- spa
- OAI Identifier:
- oai:repositorio.unicolmayor.edu.co:unicolmayor/6885
- Acceso en línea:
- https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/6885
- Palabra clave:
- Biomarcador
Artritis reumatoide
Enfermedades autoinmunes
Inflamación
Interleuquina 6
Proteína C reactiva
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- closedAccess
- License
- Derechos Reservados - Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2024
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Las enfermedades autoinmunes (EAIs) son una problemática de salud pública en Colombia con un alto impacto en la cotidianidad de los pacientes qué las padecen llegando incluso a ser incapacitantes. La Artritis Reumatoide (AR) como EAI cuenta con una gran diversidad en sus manifestaciones clínicas y una etiología compleja, debido a esto aún no es clara la interacción entre el organismo y los medicamentos usados para tratar la enfermedad, como sucede con los biológicos anti-interleuquina (IL)-6. Estos nuevos tratamientos buscan reducir la actividad de la enfermedad mediante el bloqueo de esta citoquina que se encuentra incrementada y con función pro-inflamatoria en la AR. Con el fin de comprender la actividad de esta patología, los estudios en poblaciones permiten establecer conclusiones sobre la seguridad y eficacia del tratamiento, estos ensayos han logrado establecer con el uso de biomarcadores asociaciones entre los efectos biológicos y la actividad al tratamiento en los pacientes con AR. Bajo este contexto el siguiente trabajo busca realizar una revisión sistemática de la bibliografía con meta-análisis sobre la actividad de la proteína C reactiva (PCR) como biomarcador relevante en la comprensión de la actividad biológica con la que cuentan diferentes medicamentos dirigidos contra la IL-6 para establecer su eficacia y beneficio para aquellos pacientes que padecen de esta patología autoinmune. |
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Richard-Eaglin A, Smallheer BA. Immunosuppressive/autoimmune disorders. Nurs Clin North Am [Internet]. 2018;53(3):319–34. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0029646518300409 Demoruelle MK, Deane KD. Treatment strategies in early rheumatoid arthritis and prevention of rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];14(5):472–80. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22773387/ Feldmann M, Maini RN. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nat Med [Internet]. 2003 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(10):1245–50. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14520364 Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res [Internet]. 2002 [citado el 27 de septiembre de 2023];4(Suppl 3):S233. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12110143/ Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet [Internet]. 2008 [citado el 27 de septiembre de 2023];371(9617):987–97. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358926/ Genovese MC, Division of Immunology and Rheumatology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA, Durez P, Fleischmann R, Tanaka Y, Furst D, et al. Long-term safety and efficacy of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy in phase II studies. Eur J Rheumatol [Internet]. 2021 [citado el 8 de octubre de 2023];8(3):120–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101570/ Boss B, Neeck G. Correlation of IL-6 with the classical humoral disease activity parameters ESR and CRP and with serum cortisol, reflecting the activity of the HPA axis in active rheumatoid arthritis. Z Rheumatol [Internet]. 2000 [citado el 8 de octubre de 2023];59(S2):II62–4. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11155806 Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];69(01):88–96. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19297346/ Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum [Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];54(9):2817–29. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16947782/ Ikonomidis I, Pavlidis G, Katsimbri P, Lambadiari V, Parissis J, Andreadou I, et al. Tocilizumab improves oxidative stress and endothelial glycocalyx: A mechanism that may explain the effects of biological treatment on COVID-19. Food Chem Toxicol [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];145(111694):111694. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2020.111694 Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti–IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood [Internet]. 2008 [citado el 8 de octubre de 2023];112(10):3959–64. Disponible en: https://ashpublications.org/blood/article/112/10/3959/24657/Mechanisms-and-pathologic-significances-in Guo X, Wang S, Godwood A, Close D, Ryan PC, RoskosLK, et al. Pharmacodynamic biomarkers and differential effects of TNF‐ and GM‐CSF‐targeting biologics in rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis [Internet]. 2019 [citado el 27 de septiembre de 2023];22(4):646–53. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/1756-185x.13395 Takeuchi T, Yamanaka H, Harigai M, Tamamura R, Kato Y, Ukyo Y, et al. Sirukumab in rheumatoid arthritis refractory to sulfasalazine or methotrexate: a randomized phase 3 safety and efficacy study in Japanese patients. Arthritis Res Ther [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];20(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-018-1536-9 Kretsos K, Jullion A, Zamacona M, Harari O, Shaw S, Boulanger B, et al. Model-based optimal design and execution of the first-inpatient trial of the anti-IL-6, olokizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol[Internet]. 2014 [citado el 1 de octubre de 2023];3(6):119. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/psp.2014.17 Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, Keen HI, Inderjeeth CA. The prevalence of rheumatoid arthritis: A systematic review of population-based studies. J Rheumatol [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];48(5):669–76. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33060323/ Devrimsel G, Serdaroglu Beyazal M. Three case reports of rhupus syndrome: An overlap syndrome of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Case RepRheumatol [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];2018:1–3. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1155/2018/6194738 Romagnani S. Immunological tolerance and autoimmunity. Intern Emerg Med [Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];1(3):187–96. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17120464/ Xing Y, Hogquist KA. T-cell tolerance: Central and peripheral. Cold Spring Harb Perspect Biol [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];4(6):a006957–a006957. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a006957 Parish IA, Waithman J, Davey GM, Belz GT, MinternJD, Kurts C, et al. Tissue destruction caused by cytotoxic T lymphocytes induces deletional tolerance. Proc NatlAcad Sci U S A [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];106(10):3901–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0810427106 Wang L, Wang F-S, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];278(4):369–95. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26212387/ Fernández-Ávila DG, Rincón-Riaño DN, Bernal-MacíasS, Gutiérrez Dávila JM, Rosselli D. Prevalence of rheumatoid arthritis in Colombia based on information from the Ministry of Health registry. Rev ColombReumatol (Engl Ed) [Internet]. 2019 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(2):83–7. Disponible en: https://www.elsevier.es/en-revista-revista-colombiana-reumatologia-english-edition--474-articulo-prevalence-rheumatoid-arthritis-in-colombia-S2444440519300767 Almutairi K, Nossent J, Preen D, Keen H, Inderjeeth C. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic review. Rheumatol Int[Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];41(5):863–77. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175207/ Mohammed RH, Bhutta BS. Hand and wrist rheumatoid arthritis. StatPearls [Internet] 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560890/ Cojocaru M, Cojocaru IM, Silosi I, Vrabie CD, Tanasescu R. Extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Mædica. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];5(4):286. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3152850/ Demoruelle MK, Deane KD, Holers VM. When and where does inflammation begin in rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(1):64–71. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000017 Yang D-H, Huang J-Y, Chiou J-Y, Wei J. Analysis of socioeconomic status in the patients with rheumatoid arthritis. Int J Environ Res Public Health [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];15(6):1194. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/ijerph15061194 Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L. Mechanisms of Disease: genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol [Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];2(8):425–33. Disponible en: https://www.nature.com/articles/ncprheum0249 van Drongelen V, Holoshitz J. Human leukocyte antigen–disease associations in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];43(3):363–76. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2017.04.003 Liao KP, Alfredsson L, Karlson EW. Environmental influences on risk for rheumatoid arthritis. Curr OpinRheumatol [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];21(3):279–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0b013e32832a2e16 Fugger L, Svejgaard A. Association of MHC and rheumatoid arthritis: HLA-DR4 and rheumatoid arthritis - studies in mice and men. Arthritis Res [Internet]. 2000 [citado el 27 de septiembre de 2023];2(3):208. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar89 Auger I, Balandraud N, Massy E, Hemon MF, Peen E, Arnoux F, et al. Peptidylarginine deiminase autoimmunity and the development of anti–citrullinated protein antibody in rheumatoid arthritis: The hapten–carrier model. Arthritis Rheumatol [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];72(6):903–11. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.41189 Meng W, Zhu Z, Jiang X, Too CL, Uebe S, Jagodic M, et al. DNA methylation mediates genotype and smoking interaction in the development of anti-citrullinated peptide antibody-positive rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther[Internet]. 2017;19(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-017-1276-2 Khalmurad A, Matluba R, Lola A, Nargiza A, Feruza K. Influence of xenobiotics on the course of rheumatoid arthritis. Eur Sci Rev [Internet]. 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023];(3–4):56–9. Disponible en: https://cyberleninka.ru/article/n/influence-of-xenobiotics-on-the-course-of-rheumatoid-arthritis Gómez-Bañuelos E, Mukherjee A, Darrah E, Andrade F. Rheumatoid Arthritis-Associated Mechanisms of Porphyromonas gingivalis and Aggregatibacteractinomycetemcomitans. J Clin Med [Internet]. 2019 [citado el 27 de septiembre de 2023];8(9):1309. Disponible en: https://www.mdpi.com/2077-0383/8/9/1309 Song W, Ye J, Pan N, Tan C, Herrmann M. Neutrophil extracellular traps tied to rheumatoid arthritis: Points to ponder. Front Immunol [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];11. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.578129 Rustamovich TD, Alisherovna KM, NizamitdinovichKS, Djamshedovna KD. Gastrointestinal conditions in rheumatoid arthritis patients. Texa Jour of Medi Scie[Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];15:68–72. Disponible en: https://zienjournals.com/index.php/tjms/article/view/2983 Costenbader K, Karlson E. Epstein–Barr virus and rheumatoid arthritis: is there a link? Arthritis Res Ther[Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];8(1):204. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar1893 Weyand CM, Hicok KC, Conn DL, Goronzy JJ. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med [Internet]. 1992;117(10):801–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-117-10-801 Diaz-Gallo L-M, Martin J. PTPN22 splice forms: a new role in rheumatoid arthritis. Genome Med [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];4(2):13. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/gm312 Kokkonen H, Söderström I, Rocklöv J, Hallmans G, Lejon K, Dahlqvist SR. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum [Internet]. 2010;NA-NA. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.27186 Darrah E, Andrade F. Rheumatoid arthritis and citrullination. Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];30(1):72–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000452 Ling S, Cheng A, Pumpens P, Michalak M, Holoshitz J. Identification of the rheumatoid arthritis shared Epitope binding site on calreticulin. PLoS One [Internet]. 2010;5(7): e11703. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0011703 Wordsworth P. T cell genetics and rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol [Internet]. 2001 [citado el 27 de septiembre de 2023];111(3):469–71. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2249.1998.00541.x Huang Q-Q, Pope RM. The role of Toll-like receptors in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];11(5):357–64. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s11926-009-0051-z Korczowska I. Rheumatoid arthritis susceptibility genes: An overview. World J Orthop [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];5(4):544. Disponible en: http://dx.doi.org/10.5312/wjo.v5.i4.544 Venables PJW, BChir MB, Maini RN, BChir MB, Sci F, O’Dell FSEJ, et al. Clinical manifestations of rheumatoidarthritis [Internet]. Ihmc.us. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://cmapspublic3.ihmc.us/rid=1S5CH70VP-2P5TCK-84R/Clinical%20manifestations%20of%20rheumatoid%20arthritis%20-%20UpToDate.pdf Bahk Y-W. Rheumatoid Arthritis. Combined Scintigraphic and Radiographic Diagnosis of Bone and Joint Diseases. Singapore: Springer Singapore. [Internet]2017. [citado el 27 de septiembre de 2023]; 201–35. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-981-10-2759-8 Mustafa MA, AL-Attas BA, Badr FF, Jadu FM, Wali SO, Bawazir YM. Prevalence and severity of temporomandibular disorders in rheumatoid arthritis patients. Cureus [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];14(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.7759/cureus.21276 Holers VM, Banda NK. Complement in the initiation and evolution of rheumatoid arthritis. Front Immunol [Internet]. 2018;9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.01057 Crowson CS, Liao KP, Davis JM III, Solomon DH, Matteson EL, Knutson KL, et al. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. Am Heart J [Internet]. 2013 [citado el 27 de septiembre de 2023];166(4):622-628.e1. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2013.07.010 Skeoch S, Bruce IN. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: is it all about inflammation? Nat Rev Rheumatol[Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];11(7):390–400. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25825281/ Kim EJ, Collard HR, King TE Jr. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];136(5):1397–405. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1378/chest.09-0444 Atzeni F, Talotta R, Masala IF, Gerardi MC, Casale R, Sarzi-Puttini P. Central nervous system involvement in rheumatoid arthritis patients and the potential implications of using biological agents. Best Pract Res Clin Rheumatol[Internet]. 2018;32(4):500–10. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521694219300257 L. Pablos J, Canete JD. Immunopathology of rheumatoid arthritis. Curr Top Med Chem [Internet]. 2013 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(6):705–11. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23574519. Braschi E, Shojania K, Michael Allan G. Anti-CCP: a truly helpful rheumatoid arthritis test? Canadian Family Physician [Internet]. 2016;62(3):234. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4984588/ Yap H-Y, Tee S, Wong M, Chow S-K, Peh S-C, Teow S-Y. Pathogenic role of immune cells in rheumatoid arthritis: Implications in clinical treatment and biomarker development. Cells [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];7(10):161. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/cells7100161 Hata H, Sakaguchi N, Yoshitomi H, Iwakura Y, Sekikawa K, Azuma Y, et al. Distinct contribution of IL-6, TNF-α, IL-1, and IL-10 to T cell–mediated spontaneous autoimmune arthritis in mice. Journal of ClinicalInvestigation [Internet]. 2004 [citado el 27 de septiembre de 2023];114(4):582. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1172/JCI21795 Garbers C, Hermanns HM, Schaper F, Müller-Newen G, Grötzinger J, Rose-John S, et al. Plasticity and cross-talk of Interleukin 6-type cytokines. Cytokine Growth Factor Rev [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];23(3):85–97. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22595692/ Ramírez PGS, Duque GMV, Naranjo LAG. Interleucina-6: ¿amiga o enemiga? Bases para comprender su utilidad como objetivo terapéutico [Internet]. Org.co. 2011 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/iat/v24n2/v24n2a05.pdf Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring HarbPerspect Biol [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];6(10):a016295–a016295. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25190079/ Schaper F, Rose-John S. Interleukin-6: Biology, signaling and strategies of blockade. Cytokine GrowthFactor Rev [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(5):475–87. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26189695/ Romano M, Sironi M, Toniatti C, Polentarutti N, Fruscella P, Ghezzi P, et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity [Internet]. 1997 [citado el 27 de septiembre de 2023];6(3):315–25. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9075932/ Kishimoto T, Kang S. IL-6 revisited: From rheumatoid arthritis to CAR T cell therapy and COVID-19. Annu RevImmunol [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];40(1):323–48. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35113729/ Burmester H, Wolber E-M, Freitag P, Fandrey J, Jelkmann W. Thrombopoietin production in wild-type and interleukin-6 knockout mice with acute inflammation. J Interferon Cytokine Res [Internet]. 2005 [citado el 27 de septiembre de 2023];25(7):407–13. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16022585/ Matsunami M, Ubara Y, Sumida K, Oshima Y, Oguro M, Kinoshita K, et al. The efficacy and safety of anti-interleukin-6 receptor monoclonal blockade in a renal transplant patient with Castleman disease: early post-transplant outcome. BMC Nephrol [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];19(1). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30314457/ Gruol DL, Nelson TE. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system. Mol Neurobiol [Internet]. 1997 [citado el 27 de septiembre de 2023];15(3):307–39. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9457704/ Samson M, Audia S, Janikashvili N, Ciudad M, Trad M, Fraszczak J, et al. Brief Report: Inhibition of interleukin-6 function corrects Th17/Treg cell imbalance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];64(8):2499–503. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22488116 Lin Y-J, Anzaghe M, Schülke S. Update on the pathomechanism, diagnosis, and treatment options for rheumatoid arthritis. Cells [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(4):880. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32260219/ Pandolfi F, Franza L, Carusi V, Altamura S, Andriollo G, Nucera E. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];21(15):5238. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32718086/ Petrovská N, Prajzlerová K, Vencovský J, Šenolt L, Filková M. The pre-clinical phase of rheumatoid arthritis: From risk factors to prevention of arthritis. AutoimmunRev [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];20(5):102797. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33746022/ Greenblatt HK, Kim H-A, Bettner LF, Deane KD. Preclinical rheumatoid arthritis and rheumatoid arthritis prevention. Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];32(3):289–96. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000708 Romão VC, Fonseca JE. Disease mechanisms in preclinical rheumatoid arthritis: A narrative review. Front Med (Lausanne) [Internet]. 2022;9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fmed.2022.689711 Kurowska W, Kuca-Warnawin EH, Radzikowska A, Maśliński W. The role of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Cent Eur J Immunol [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];42(4):390–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.5114/ceji.2017.72807 Tiwari V, Jandu JS, Bergman MJ. Rheumatoid Factor. StatPearls Publishing. [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532898 Ridha A, Hussein S, AlJabban A, Gunay LM, Gorial FI, Al Ani NA. The clinical impact of seropositivity on treatment response in patients with rheumatoid arthritis treated with etanercept: A real-world Iraqi experience. Open Access Rheumatol [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];14:113–21. Disponible en: http://dx.doi.org/10.2147/oarrr.s368190 Alemao E, Bao Y, Weinblatt ME, Shadick N. Association of seropositivity and mortality in rheumatoid arthritis and the impact of treatment with disease‐modifying antirheumatic drugs: Results from a real‐world study. Arthritis Care Res (Hoboken) [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];72(2):176–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/acr.24071 Otero M, Goldring MB. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Chondrocytes. Arthritis Res Ther[Internet]. 2007 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(5):220. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar2292 Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO III, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];62(9):2569–81. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20872595/ Neogi T, Aletaha D, Silman AJ, Naden RL, Felson DT, Aggarwal R, et al. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Phase 2 methodological report. Arthritis Rheum [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];62(9):2582–91. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.27580 Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers? Curr OpinHIV AIDS [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];5(6):463–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/coh.0b013e32833ed177 Biomarkers [Internet]. National Institute of Environmental Health Sciences. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.niehs.nih.gov/health/topics/science/biomarkers/index.cfm Gavrilă BI, Ciofu C, Stoica V. Biomarkers in Rheumatoid Arthritis, what is new? Journal of Medicine and Life. [Internet]. 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(2):144. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4863504/ Mun S, Lee J, Park M, Shin J, Lim M-K, Kang H-G. Serum biomarker panel for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther [Internet]. 2021;23(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-020-02405-7 Lachmann G, Reinhart K. The history of biomarkers. Crit Care Clin [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];36(1):1–10. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31733671/ Alfano C, Farina L, Petti M. Networks as biomarkers: Uses and purposes. Genes (Basel) [Internet]. 2023 [citado el 20 de octubre de 2023];14(2):429. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/genes14020429 Lassere MN, Johnson KR, Boers M, Tugwell P, Brooks P, Simon L, et al. Definitions and validation criteria for biomarkers and surrogate endpoints: development and testing of a quantitative hierarchical levels of evidence schema. J Rheumatol [Internet]. 2007;34(3):607–15. Disponible en: http://www.jrheum.org/content/34/3/607.abstract About Biomarkers and qualification [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. FDA; 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualification Califf RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med (Maywood) [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];243(3):213–21. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1177/1535370217750088 Robinson WH, Lindstrom TM, Cheung RK, Sokolove J. Mechanistic biomarkers for clinical decision making in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol [Internet]. 2013 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(5):267–76. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2013.14 Bodaghi A, Fattahi N, Ramazani A. Biomarkers: Promising and valuable tools towards diagnosis, prognosis and treatment of Covid-19 and other diseases. Heliyon[Internet]. 2023;9(2):e13323. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844023005303 Deane KD. Preclinical rheumatoid arthritis (autoantibodies): An updated review. Curr Rheumatol Rep [Internet]. 2014;16(5). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s11926-014-0419-6 Sung WY, Tsai WC. Rethink about the role of rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody in rheumatoid arthritis. Rheumatol Immunol Res [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];2(1):19–25. Disponible en: http://dx.doi.org/10.2478/rir-2021-0003 Seegobin SD, Ma MHY, Dahanayake C, Cope AP, Scott DL, Lewis CM, et al. ACPA-positive and ACPA-negative rheumatoid arthritis differ in their requirements for combination DMARDs and corticosteroids: secondary analysis of a randomized controlled trial. Arthritis Res Ther [Internet]. 2014;16(1):R13. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar4439 Cunningham KY, Hur B, Gupta VK, Arment CA, Wright KA, Mason TG, et al. Patients with ACPA-positive and ACPA-negative rheumatoid arthritis show different serological autoantibody repertoires and autoantibody associations with disease activity. Sci Rep [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(1):1–14. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41598-023-32428-4 Baker J. Diagnosis and differential diagnosis of rheumatoid arthritis [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-differential-diagnosis-of-rheumatoid-arthritis/print Keenan RT, Swearingen CJ, Yazici Y. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels are poorly correlated with clinical measures of disease activity in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and osteoarthritis patients. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2008 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(5):814–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19032813/ Shapiro SC. Biomarkers in rheumatoid arthritis. Cureus[Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(5). Disponible en: http://dx.doi.org/10.7759/cureus.15063 Trier NH, Houen G. Anti-citrullinated protein antibodies as biomarkers in rheumatoid arthritis. Expert Rev Mol Diagn [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];1–17. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37578277/ Abdelhafiz D, Baker T, Glascow DA, Abdelhafiz A. Biomarkers for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis – a systematic review. Postgrad Med [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];135(3):214–23. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35275765/ Duquenne L, Harnden K, Garcia-Montoya L, Sidhu N, Nam J, Mankia K, et al. Pos0527 anti-ccp positive individuals at risk of progression to inflammatory arthritis: What happens to biomarkers prior to progression? Ann Rheum Dis [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];81(Suppl 1):524–5. Disponible en: https://ard.bmj.com/content/81/Suppl_1/524 Pulik L, Lęgosz P, Motyl G. Matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a state of the artreview. Reumatologia [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];61(3):191–201. Disponible en: http://dx.doi.org/10.5114/reum/168503 Strand V, Boklage SH, Kimura T, Joly F, Boyapati A, Msihid J. High levels of interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis are associated with greater improvements in health-related quality of life for sarilumab compared with adalimumab. Arthritis Res Ther[Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];22(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-020-02344-3 Zhao J, Su Y, Li R, Ye H, Zou Q, Fang Y, et al. Classification criteria of early rheumatoid arthritis and validation of its performance in a multi-centre cohort. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];32(5):667–73. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25190289/ Fernández Suárez Y María A, Llorente J. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE [Internet]. Seqc.es. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/7/3320/3778230/591166/cms/tema-6-diagnostico-y-seguimiento-de-la-artritis-reumatoide.pdf/ Meznerics F, Kemeny L, Gunther E, et al. Multibiomarker disease activity score: an objective tool for monitoring rheumatoid arthritis? A systematic reviewand meta-analysis [Internet]. Oup.com. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://academic.oup.com/rheumatology/article/62/6/2048/6964377 Puentes-Osorio Y, Amariles P, Calleja MÁ, Merino V, Díaz-Coronado JC, Taborda D. Potential clinicalbiomarkers in rheumatoid arthritis with an omic approach. Auto Immun Highlights [Internet]. 2021;12(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13317-021-00152-6 Othman MA, Ghazali WSW, Hamid WZWA, Wong KK, Yahya NK. Anti-carbamylated protein antibodies in rheumatoid arthritis patients and their association with rheumatoid factor. Saudi Med J [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];38(9):934–41. Disponible en: http://dx.doi.org/10.15537/smj.2017.9.20841 Seror R, Le Gall-David S, Bonnaure-Mallet M, Schaeverbeke T, Cantagrel A, Minet J, et al. Association of anti–Porphyromonas gingivalis antibody titers with nonsmoking status in early rheumatoid arthritis: Results from the prospective french cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];67(7):1729–37. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25779552/ Narváez J. Tratamiento de la artritis reumatoide. MedClin (Barc) [Internet]. 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023];147(4):176–80. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085745/ Vane JR, Botting RM. Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action. Inflamm Res [Internet]. 1998 [citado el 27 de septiembre de 2023];47(0):78–87. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831328/ Ben Mrid R, Bouchmaa N, Ainani H, El Fatimy R, Malka G, Mazini L. Anti-rheumatoid drugs advancements: New insights into the molecular treatment of rheumatoid arthritis. Biomed Pharmacother [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];151(113126):113126. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35643074/ Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe DJA, Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Cochrane Libr [Internet]. 2016;2016(8). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd010227.pub2 Tank ND, Karelia BN, Vegada BN. Biological response modifiers in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis of safety. J Pharmacol Pharmacother[Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];8(3):92–105. Disponible en: http://dx.doi.org/10.4103/jpp.JPP_155_16 Shepard HM, Phillips GL, Thanos CD, Feldmann M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins. Clin Med [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];17(3):220–32. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28572223/ Hafeez U, Gan HK, Scott AM. Monoclonal antibodies as immunomodulatory therapy against cancer and autoimmune diseases. Curr Opin Pharmacol [Internet]. 2018 [citado el 3 de octubre de 2023];41:114–21. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29883853/ Chung C, Kudchodkar SB, Chung CN, Park YK, Xu Z, Pardi N, et al. Expanding the reach of monoclonal antibodies: A review of synthetic nucleic acid delivery in immunotherapy. Antibodies (Basel) [Internet]. 2023 [citado el 3 de octubre de 2023];12(3):46. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37489368/ Puthenpurail A, Rathi H, Nauli SM, Ally A. A brief synopsis of monoclonal antibody for the treatment of various groups of diseases. World J Pharm Pharm Sci[Internet]. 2021 [citado el 3 de octubre de 2023];10(11):14–22. Disponible en: https://digitalcommons.chapman.edu/pharmacy_articles/876/ Radner H, Aletaha D. Anti-TNF in rheumatoid arthritis: an overview. Wien Med Wochenschr [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];165(1–2):3–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25651945/ Noack M, Miossec P. Selected cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];39(4):365–83. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28213794/ Sheppard M, Laskou F, Stapleton PP, Hadavi S, Dasgupta B. Tocilizumab (actemra). Hum VaccinImmunother [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(9):1972–88. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28841363/ Sarilumab (Kevzara®). 1994 [citado el 27 de septiembre de 2023]; Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35952218/ Siltuximab. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023]; Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29999789/ Doberer K, Duerr M, Halloran PF, Eskandary F, BuddeK, Regele H, et al. A randomized clinical trial of anti–IL-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];32(3):708–22. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33443079/ Mahmoud AM. Olokizumab’s effectiveness and safety in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Densitom [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(1):61–82. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1094695022001007 Page, M. J., McKenzie, J. E., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., Shamseer, L., Tetzlaff, J. M., Akl, E. A., Brennan, S. E., Chou, R., Glanville, J., Grimshaw, J. M., Hróbjartsson, A., Lalu, M. M., Li, T., Loder, E. W., Mayo-Wilson, E., McDonald, S., … Alonso-Fernández, S. (2021). Declaración PRISMA 2020: una guía actualizada para la publicación de revisiones sistemáticas. Revista espanola de cardiologia, 74(9), 790–799. https://doi.org/10.1016/j.recesp.2021.06.016 Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum [Internet]. 2004 [citado el 18 de octubre de 2023];50(6):1761–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15188351/ Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet [Internet]. 2008 [citado el 18 de octubre de 2023];371(9617):987–97. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358926/ Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumournecrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis [Internet]. 2008 [citado el 18 de octubre de 2023];67(11):1516–23. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.092932 Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Halland A-M, Vernon E, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: Results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structu. Arthritis Rheum [Internet]. 2011 [citado el 18 de octubre de 2023];63(3):609–21. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21360490/ Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol [Internet]. 2009 [citado el 18 de octubre de 2023];19(1):12–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18979150/ Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum[Internet]. 2008 [citado el 18 de octubre de 2023];58(10):2968–80. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18821691/ Yazici Y, Curtis JR, Ince A, Baraf H, Malamet RL, Teng LL, et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study. Ann Rheum Dis[Internet]. 2012 [citado el 18 de octubre de 2023];71(2):198–205. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21949007/ McInnes IB, Thompson L, Giles JT, Bathon JM, Salmon JE, Beaulieu AD, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis [Internet]. 2015 [citado el 18 de octubre de 2023];74(4):694–702. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368514/ Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, LuggenME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis[Internet]. 2022 [citado el 18 de octubre de 2023];81(12):1661–8. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36109142/ Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, KornevaEV, Nasonov EL, et al. Olokizumab versus placebo oradalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med[Internet]. 2022;387(8):715–26. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2201302 Singh JA, Saag KG, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. American College ofRheumatology. [Internet] 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023] Jan;68(1):1-25. Disponible en: https://rheumatology.org/rheumatoid-arthritis-guideline Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, LuggenME, Nasonov E, Samsonov M, Smolen JS, Fleischmann RM. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023] Dec;81(12):1661-1668. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9664111/ MedlinePlus en español [Internet]. Bethesda (MD): Biblioteca Nacional de Medicina (EE. UU.) [actualizado 28 sep. 2022]. Prueba de proteína C reactiva (PCR); [ consulta 23 ago. 2023]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/heartattack.html Koch AE, Harlow LA, Haines GK, Amento EP, UnemoriEN, Wong WL, et al. Vascular endothelial growth factor. A cytokine modulating endothelial function in rheumatoid arthritis. J Inmunol [Internet]. 1994 [citado el 27 de septiembre de 2023];152:4149–56. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7511670/ Tadamitsu K y Sujin K. IL-6 Revisited: From Rheumatoid Arthritis to CAR T Cell Therapy and COVID-19. Annual Review of Immunology [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023] 40:1, 323-348. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35113729/ Padula AS, Pappas DA, Fiore S, Blachley TS, Ford K, Emeanuru K, Kremer JM. The effect of targeted rheumatoid arthritis therapeutics on systemic inflammation and anemia: analysis of data from the CorEvitas RA registry. Arthritis Res Ther [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023] Dec 21;24(1):276.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9769058/ |
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Baquero, Claudia11d29d18fe0a0a0b52eca7285853fd6fMonsalve, Diana Marcela83e4c7123f1d558d70388f64f517884dPiñeros Herrera, Andreae5882f91034e02a223d92a23ca641428Castellanos Ardila, Miguel Ángelfc4ad4515998695717a2454e0c58fc51Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca2024-05-20T21:34:52Z2024-05-20T21:34:52Z2023https://repositorio.unicolmayor.edu.co/handle/unicolmayor/6885Las enfermedades autoinmunes (EAIs) son una problemática de salud pública en Colombia con un alto impacto en la cotidianidad de los pacientes qué las padecen llegando incluso a ser incapacitantes. La Artritis Reumatoide (AR) como EAI cuenta con una gran diversidad en sus manifestaciones clínicas y una etiología compleja, debido a esto aún no es clara la interacción entre el organismo y los medicamentos usados para tratar la enfermedad, como sucede con los biológicos anti-interleuquina (IL)-6. Estos nuevos tratamientos buscan reducir la actividad de la enfermedad mediante el bloqueo de esta citoquina que se encuentra incrementada y con función pro-inflamatoria en la AR. Con el fin de comprender la actividad de esta patología, los estudios en poblaciones permiten establecer conclusiones sobre la seguridad y eficacia del tratamiento, estos ensayos han logrado establecer con el uso de biomarcadores asociaciones entre los efectos biológicos y la actividad al tratamiento en los pacientes con AR. Bajo este contexto el siguiente trabajo busca realizar una revisión sistemática de la bibliografía con meta-análisis sobre la actividad de la proteína C reactiva (PCR) como biomarcador relevante en la comprensión de la actividad biológica con la que cuentan diferentes medicamentos dirigidos contra la IL-6 para establecer su eficacia y beneficio para aquellos pacientes que padecen de esta patología autoinmune.TABLA DE CONTENIDO RESUMEN 8 INTRODUCCIÓN 9 OBJETIVO GENERAL Y ESPECIFICOS 10 1. ANTECEDENTES 11 2.MARCO TEORICO 15 2.1 ENFERMEDADES AUTOINMUNES 15 2.2 ARTRITIS REUMATOIDE: GENERALIDADES 16 2.3 PATOGENESIS Y MECANISMOS DE LA AR 17 2.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS 21 2.5 INMUNOPATOLOGÍA 22 2.6 INTERLEUQUINA 6: GENERALIDADES 23 2.7 CARACTERISTICAS MOLECULARES DE LA IL-6 Y SEÑALIZACIÓN 24 2.8 FUNCIONES FISIOLOGICAS DE LA IL-6 25 2.9 IL-6 EN AR 26 2.10 DIAGNÓSTICO 28 2.11 BIOMARCADORES 32 2.12 NUEVOS MARCADORES 38 2.13 TRATAMIENTO 39 2.14 ANTICUERPOS MONOCLONALES 41 2.15 INHIBIDORES DE IL-6 42 3. DISEÑO METODOLOGICO 45 3.1 Tipo de estudio 45 3.2 Criterios de inclusión y exclusión 46 5 3.3 Bases de datos y selección 46 3.4 Herramientas de evaluación de la calidad del estudio y extracción de datos 47 3.5 Análisis estadístico 48 4. RESULTADOS 48 5. DISCUSIÓN 60 6. CONCLUSIONES 63 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 65PregradoBacteriólogo(a) y Laboratorista Clínico93p.application/pdfspaUniversidad Colegio Mayor de CundinamarcaFacultad de Ciencias de la SaludBogotá D.CBacteriología y Laboratorio ClínicoDerechos Reservados - Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, 2024https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/info:eu-repo/semantics/closedAccessAtribución-NoComercial 4.0 Internacional (CC BY-NC 4.0)http://purl.org/coar/access_right/c_14cbEfecto de los inhibidores de IL-6 sobre el biomarcador de PCR en Artritis reumatoideTrabajo de grado - Pregradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85Textinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/redcol/resource_type/TPinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionRichard-Eaglin A, Smallheer BA. Immunosuppressive/autoimmune disorders. Nurs Clin North Am [Internet]. 2018;53(3):319–34. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0029646518300409Demoruelle MK, Deane KD. Treatment strategies in early rheumatoid arthritis and prevention of rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];14(5):472–80. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22773387/Feldmann M, Maini RN. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nat Med [Internet]. 2003 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(10):1245–50. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14520364Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res [Internet]. 2002 [citado el 27 de septiembre de 2023];4(Suppl 3):S233. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12110143/Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet [Internet]. 2008 [citado el 27 de septiembre de 2023];371(9617):987–97. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358926/Genovese MC, Division of Immunology and Rheumatology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA, Durez P, Fleischmann R, Tanaka Y, Furst D, et al. Long-term safety and efficacy of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy in phase II studies. Eur J Rheumatol [Internet]. 2021 [citado el 8 de octubre de 2023];8(3):120–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101570/Boss B, Neeck G. Correlation of IL-6 with the classical humoral disease activity parameters ESR and CRP and with serum cortisol, reflecting the activity of the HPA axis in active rheumatoid arthritis. Z Rheumatol [Internet]. 2000 [citado el 8 de octubre de 2023];59(S2):II62–4. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11155806Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];69(01):88–96. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19297346/Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum [Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];54(9):2817–29. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16947782/Ikonomidis I, Pavlidis G, Katsimbri P, Lambadiari V, Parissis J, Andreadou I, et al. Tocilizumab improves oxidative stress and endothelial glycocalyx: A mechanism that may explain the effects of biological treatment on COVID-19. Food Chem Toxicol [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];145(111694):111694. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2020.111694Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti–IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood [Internet]. 2008 [citado el 8 de octubre de 2023];112(10):3959–64. Disponible en: https://ashpublications.org/blood/article/112/10/3959/24657/Mechanisms-and-pathologic-significances-inGuo X, Wang S, Godwood A, Close D, Ryan PC, RoskosLK, et al. Pharmacodynamic biomarkers and differential effects of TNF‐ and GM‐CSF‐targeting biologics in rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis [Internet]. 2019 [citado el 27 de septiembre de 2023];22(4):646–53. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/1756-185x.13395Takeuchi T, Yamanaka H, Harigai M, Tamamura R, Kato Y, Ukyo Y, et al. Sirukumab in rheumatoid arthritis refractory to sulfasalazine or methotrexate: a randomized phase 3 safety and efficacy study in Japanese patients. Arthritis Res Ther [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];20(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-018-1536-9Kretsos K, Jullion A, Zamacona M, Harari O, Shaw S, Boulanger B, et al. Model-based optimal design and execution of the first-inpatient trial of the anti-IL-6, olokizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol[Internet]. 2014 [citado el 1 de octubre de 2023];3(6):119. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/psp.2014.17Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, Keen HI, Inderjeeth CA. The prevalence of rheumatoid arthritis: A systematic review of population-based studies. J Rheumatol [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];48(5):669–76. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33060323/Devrimsel G, Serdaroglu Beyazal M. Three case reports of rhupus syndrome: An overlap syndrome of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Case RepRheumatol [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];2018:1–3. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1155/2018/6194738Romagnani S. Immunological tolerance and autoimmunity. Intern Emerg Med [Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];1(3):187–96. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17120464/Xing Y, Hogquist KA. T-cell tolerance: Central and peripheral. Cold Spring Harb Perspect Biol [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];4(6):a006957–a006957. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a006957Parish IA, Waithman J, Davey GM, Belz GT, MinternJD, Kurts C, et al. Tissue destruction caused by cytotoxic T lymphocytes induces deletional tolerance. Proc NatlAcad Sci U S A [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];106(10):3901–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0810427106Wang L, Wang F-S, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];278(4):369–95. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26212387/Fernández-Ávila DG, Rincón-Riaño DN, Bernal-MacíasS, Gutiérrez Dávila JM, Rosselli D. Prevalence of rheumatoid arthritis in Colombia based on information from the Ministry of Health registry. Rev ColombReumatol (Engl Ed) [Internet]. 2019 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(2):83–7. Disponible en: https://www.elsevier.es/en-revista-revista-colombiana-reumatologia-english-edition--474-articulo-prevalence-rheumatoid-arthritis-in-colombia-S2444440519300767Almutairi K, Nossent J, Preen D, Keen H, Inderjeeth C. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic review. Rheumatol Int[Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];41(5):863–77. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175207/Mohammed RH, Bhutta BS. Hand and wrist rheumatoid arthritis. StatPearls [Internet] 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560890/Cojocaru M, Cojocaru IM, Silosi I, Vrabie CD, Tanasescu R. Extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Mædica. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];5(4):286. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3152850/Demoruelle MK, Deane KD, Holers VM. When and where does inflammation begin in rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(1):64–71. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000017Yang D-H, Huang J-Y, Chiou J-Y, Wei J. Analysis of socioeconomic status in the patients with rheumatoid arthritis. Int J Environ Res Public Health [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];15(6):1194. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/ijerph15061194Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L. Mechanisms of Disease: genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol [Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];2(8):425–33. Disponible en: https://www.nature.com/articles/ncprheum0249van Drongelen V, Holoshitz J. Human leukocyte antigen–disease associations in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];43(3):363–76. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2017.04.003Liao KP, Alfredsson L, Karlson EW. Environmental influences on risk for rheumatoid arthritis. Curr OpinRheumatol [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];21(3):279–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0b013e32832a2e16Fugger L, Svejgaard A. Association of MHC and rheumatoid arthritis: HLA-DR4 and rheumatoid arthritis - studies in mice and men. Arthritis Res [Internet]. 2000 [citado el 27 de septiembre de 2023];2(3):208. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar89Auger I, Balandraud N, Massy E, Hemon MF, Peen E, Arnoux F, et al. Peptidylarginine deiminase autoimmunity and the development of anti–citrullinated protein antibody in rheumatoid arthritis: The hapten–carrier model. Arthritis Rheumatol [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];72(6):903–11. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.41189Meng W, Zhu Z, Jiang X, Too CL, Uebe S, Jagodic M, et al. DNA methylation mediates genotype and smoking interaction in the development of anti-citrullinated peptide antibody-positive rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther[Internet]. 2017;19(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-017-1276-2Khalmurad A, Matluba R, Lola A, Nargiza A, Feruza K. Influence of xenobiotics on the course of rheumatoid arthritis. Eur Sci Rev [Internet]. 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023];(3–4):56–9. Disponible en: https://cyberleninka.ru/article/n/influence-of-xenobiotics-on-the-course-of-rheumatoid-arthritisGómez-Bañuelos E, Mukherjee A, Darrah E, Andrade F. Rheumatoid Arthritis-Associated Mechanisms of Porphyromonas gingivalis and Aggregatibacteractinomycetemcomitans. J Clin Med [Internet]. 2019 [citado el 27 de septiembre de 2023];8(9):1309. Disponible en: https://www.mdpi.com/2077-0383/8/9/1309Song W, Ye J, Pan N, Tan C, Herrmann M. Neutrophil extracellular traps tied to rheumatoid arthritis: Points to ponder. Front Immunol [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];11. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.578129Rustamovich TD, Alisherovna KM, NizamitdinovichKS, Djamshedovna KD. Gastrointestinal conditions in rheumatoid arthritis patients. Texa Jour of Medi Scie[Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];15:68–72. Disponible en: https://zienjournals.com/index.php/tjms/article/view/2983Costenbader K, Karlson E. Epstein–Barr virus and rheumatoid arthritis: is there a link? Arthritis Res Ther[Internet]. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023];8(1):204. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar1893Weyand CM, Hicok KC, Conn DL, Goronzy JJ. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med [Internet]. 1992;117(10):801–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-117-10-801Diaz-Gallo L-M, Martin J. PTPN22 splice forms: a new role in rheumatoid arthritis. Genome Med [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];4(2):13. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/gm312Kokkonen H, Söderström I, Rocklöv J, Hallmans G, Lejon K, Dahlqvist SR. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum [Internet]. 2010;NA-NA. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.27186Darrah E, Andrade F. Rheumatoid arthritis and citrullination. Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];30(1):72–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000452Ling S, Cheng A, Pumpens P, Michalak M, Holoshitz J. Identification of the rheumatoid arthritis shared Epitope binding site on calreticulin. PLoS One [Internet]. 2010;5(7): e11703. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0011703Wordsworth P. T cell genetics and rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol [Internet]. 2001 [citado el 27 de septiembre de 2023];111(3):469–71. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2249.1998.00541.xHuang Q-Q, Pope RM. The role of Toll-like receptors in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];11(5):357–64. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s11926-009-0051-zKorczowska I. Rheumatoid arthritis susceptibility genes: An overview. World J Orthop [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];5(4):544. Disponible en: http://dx.doi.org/10.5312/wjo.v5.i4.544Venables PJW, BChir MB, Maini RN, BChir MB, Sci F, O’Dell FSEJ, et al. Clinical manifestations of rheumatoidarthritis [Internet]. Ihmc.us. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://cmapspublic3.ihmc.us/rid=1S5CH70VP-2P5TCK-84R/Clinical%20manifestations%20of%20rheumatoid%20arthritis%20-%20UpToDate.pdfBahk Y-W. Rheumatoid Arthritis. Combined Scintigraphic and Radiographic Diagnosis of Bone and Joint Diseases. Singapore: Springer Singapore. [Internet]2017. [citado el 27 de septiembre de 2023]; 201–35. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-981-10-2759-8Mustafa MA, AL-Attas BA, Badr FF, Jadu FM, Wali SO, Bawazir YM. Prevalence and severity of temporomandibular disorders in rheumatoid arthritis patients. Cureus [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];14(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.7759/cureus.21276Holers VM, Banda NK. Complement in the initiation and evolution of rheumatoid arthritis. Front Immunol [Internet]. 2018;9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.01057Crowson CS, Liao KP, Davis JM III, Solomon DH, Matteson EL, Knutson KL, et al. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. Am Heart J [Internet]. 2013 [citado el 27 de septiembre de 2023];166(4):622-628.e1. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2013.07.010Skeoch S, Bruce IN. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: is it all about inflammation? Nat Rev Rheumatol[Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];11(7):390–400. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25825281/Kim EJ, Collard HR, King TE Jr. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest [Internet]. 2009 [citado el 27 de septiembre de 2023];136(5):1397–405. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1378/chest.09-0444Atzeni F, Talotta R, Masala IF, Gerardi MC, Casale R, Sarzi-Puttini P. Central nervous system involvement in rheumatoid arthritis patients and the potential implications of using biological agents. Best Pract Res Clin Rheumatol[Internet]. 2018;32(4):500–10. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521694219300257L. Pablos J, Canete JD. Immunopathology of rheumatoid arthritis. Curr Top Med Chem [Internet]. 2013 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(6):705–11. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23574519.Braschi E, Shojania K, Michael Allan G. Anti-CCP: a truly helpful rheumatoid arthritis test? Canadian Family Physician [Internet]. 2016;62(3):234. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4984588/Yap H-Y, Tee S, Wong M, Chow S-K, Peh S-C, Teow S-Y. Pathogenic role of immune cells in rheumatoid arthritis: Implications in clinical treatment and biomarker development. Cells [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];7(10):161. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/cells7100161Hata H, Sakaguchi N, Yoshitomi H, Iwakura Y, Sekikawa K, Azuma Y, et al. Distinct contribution of IL-6, TNF-α, IL-1, and IL-10 to T cell–mediated spontaneous autoimmune arthritis in mice. Journal of ClinicalInvestigation [Internet]. 2004 [citado el 27 de septiembre de 2023];114(4):582. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1172/JCI21795Garbers C, Hermanns HM, Schaper F, Müller-Newen G, Grötzinger J, Rose-John S, et al. Plasticity and cross-talk of Interleukin 6-type cytokines. Cytokine Growth Factor Rev [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];23(3):85–97. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22595692/Ramírez PGS, Duque GMV, Naranjo LAG. Interleucina-6: ¿amiga o enemiga? Bases para comprender su utilidad como objetivo terapéutico [Internet]. Org.co. 2011 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/iat/v24n2/v24n2a05.pdfTanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring HarbPerspect Biol [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];6(10):a016295–a016295. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25190079/Schaper F, Rose-John S. Interleukin-6: Biology, signaling and strategies of blockade. Cytokine GrowthFactor Rev [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(5):475–87. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26189695/Romano M, Sironi M, Toniatti C, Polentarutti N, Fruscella P, Ghezzi P, et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity [Internet]. 1997 [citado el 27 de septiembre de 2023];6(3):315–25. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9075932/Kishimoto T, Kang S. IL-6 revisited: From rheumatoid arthritis to CAR T cell therapy and COVID-19. Annu RevImmunol [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];40(1):323–48. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35113729/Burmester H, Wolber E-M, Freitag P, Fandrey J, Jelkmann W. Thrombopoietin production in wild-type and interleukin-6 knockout mice with acute inflammation. J Interferon Cytokine Res [Internet]. 2005 [citado el 27 de septiembre de 2023];25(7):407–13. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16022585/Matsunami M, Ubara Y, Sumida K, Oshima Y, Oguro M, Kinoshita K, et al. The efficacy and safety of anti-interleukin-6 receptor monoclonal blockade in a renal transplant patient with Castleman disease: early post-transplant outcome. BMC Nephrol [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];19(1). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30314457/Gruol DL, Nelson TE. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system. Mol Neurobiol [Internet]. 1997 [citado el 27 de septiembre de 2023];15(3):307–39. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9457704/Samson M, Audia S, Janikashvili N, Ciudad M, Trad M, Fraszczak J, et al. Brief Report: Inhibition of interleukin-6 function corrects Th17/Treg cell imbalance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum [Internet]. 2012 [citado el 27 de septiembre de 2023];64(8):2499–503. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22488116Lin Y-J, Anzaghe M, Schülke S. Update on the pathomechanism, diagnosis, and treatment options for rheumatoid arthritis. Cells [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(4):880. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32260219/Pandolfi F, Franza L, Carusi V, Altamura S, Andriollo G, Nucera E. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];21(15):5238. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32718086/Petrovská N, Prajzlerová K, Vencovský J, Šenolt L, Filková M. The pre-clinical phase of rheumatoid arthritis: From risk factors to prevention of arthritis. AutoimmunRev [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];20(5):102797. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33746022/Greenblatt HK, Kim H-A, Bettner LF, Deane KD. Preclinical rheumatoid arthritis and rheumatoid arthritis prevention. Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];32(3):289–96. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000708Romão VC, Fonseca JE. Disease mechanisms in preclinical rheumatoid arthritis: A narrative review. Front Med (Lausanne) [Internet]. 2022;9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fmed.2022.689711Kurowska W, Kuca-Warnawin EH, Radzikowska A, Maśliński W. The role of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Cent Eur J Immunol [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];42(4):390–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.5114/ceji.2017.72807Tiwari V, Jandu JS, Bergman MJ. Rheumatoid Factor. StatPearls Publishing. [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532898Ridha A, Hussein S, AlJabban A, Gunay LM, Gorial FI, Al Ani NA. The clinical impact of seropositivity on treatment response in patients with rheumatoid arthritis treated with etanercept: A real-world Iraqi experience. Open Access Rheumatol [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];14:113–21. Disponible en: http://dx.doi.org/10.2147/oarrr.s368190Alemao E, Bao Y, Weinblatt ME, Shadick N. Association of seropositivity and mortality in rheumatoid arthritis and the impact of treatment with disease‐modifying antirheumatic drugs: Results from a real‐world study. Arthritis Care Res (Hoboken) [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];72(2):176–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/acr.24071Otero M, Goldring MB. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Chondrocytes. Arthritis Res Ther[Internet]. 2007 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(5):220. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar2292Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO III, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];62(9):2569–81. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20872595/Neogi T, Aletaha D, Silman AJ, Naden RL, Felson DT, Aggarwal R, et al. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Phase 2 methodological report. Arthritis Rheum [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];62(9):2582–91. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.27580Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers? Curr OpinHIV AIDS [Internet]. 2010 [citado el 27 de septiembre de 2023];5(6):463–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/coh.0b013e32833ed177Biomarkers [Internet]. National Institute of Environmental Health Sciences. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.niehs.nih.gov/health/topics/science/biomarkers/index.cfmGavrilă BI, Ciofu C, Stoica V. Biomarkers in Rheumatoid Arthritis, what is new? Journal of Medicine and Life. [Internet]. 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(2):144. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4863504/Mun S, Lee J, Park M, Shin J, Lim M-K, Kang H-G. Serum biomarker panel for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther [Internet]. 2021;23(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-020-02405-7Lachmann G, Reinhart K. The history of biomarkers. Crit Care Clin [Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];36(1):1–10. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31733671/Alfano C, Farina L, Petti M. Networks as biomarkers: Uses and purposes. Genes (Basel) [Internet]. 2023 [citado el 20 de octubre de 2023];14(2):429. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/genes14020429Lassere MN, Johnson KR, Boers M, Tugwell P, Brooks P, Simon L, et al. Definitions and validation criteria for biomarkers and surrogate endpoints: development and testing of a quantitative hierarchical levels of evidence schema. J Rheumatol [Internet]. 2007;34(3):607–15. Disponible en: http://www.jrheum.org/content/34/3/607.abstractAbout Biomarkers and qualification [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. FDA; 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualificationCaliff RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med (Maywood) [Internet]. 2018 [citado el 27 de septiembre de 2023];243(3):213–21. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1177/1535370217750088Robinson WH, Lindstrom TM, Cheung RK, Sokolove J. Mechanistic biomarkers for clinical decision making in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol [Internet]. 2013 [citado el 27 de septiembre de 2023];9(5):267–76. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2013.14Bodaghi A, Fattahi N, Ramazani A. Biomarkers: Promising and valuable tools towards diagnosis, prognosis and treatment of Covid-19 and other diseases. Heliyon[Internet]. 2023;9(2):e13323. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844023005303Deane KD. Preclinical rheumatoid arthritis (autoantibodies): An updated review. Curr Rheumatol Rep [Internet]. 2014;16(5). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s11926-014-0419-6Sung WY, Tsai WC. Rethink about the role of rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody in rheumatoid arthritis. Rheumatol Immunol Res [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];2(1):19–25. Disponible en: http://dx.doi.org/10.2478/rir-2021-0003Seegobin SD, Ma MHY, Dahanayake C, Cope AP, Scott DL, Lewis CM, et al. ACPA-positive and ACPA-negative rheumatoid arthritis differ in their requirements for combination DMARDs and corticosteroids: secondary analysis of a randomized controlled trial. Arthritis Res Ther [Internet]. 2014;16(1):R13. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/ar4439Cunningham KY, Hur B, Gupta VK, Arment CA, Wright KA, Mason TG, et al. Patients with ACPA-positive and ACPA-negative rheumatoid arthritis show different serological autoantibody repertoires and autoantibody associations with disease activity. Sci Rep [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(1):1–14. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41598-023-32428-4Baker J. Diagnosis and differential diagnosis of rheumatoid arthritis [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-differential-diagnosis-of-rheumatoid-arthritis/printKeenan RT, Swearingen CJ, Yazici Y. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels are poorly correlated with clinical measures of disease activity in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and osteoarthritis patients. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2008 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(5):814–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19032813/Shapiro SC. Biomarkers in rheumatoid arthritis. Cureus[Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(5). Disponible en: http://dx.doi.org/10.7759/cureus.15063Trier NH, Houen G. Anti-citrullinated protein antibodies as biomarkers in rheumatoid arthritis. Expert Rev Mol Diagn [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];1–17. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37578277/Abdelhafiz D, Baker T, Glascow DA, Abdelhafiz A. Biomarkers for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis – a systematic review. Postgrad Med [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];135(3):214–23. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35275765/Duquenne L, Harnden K, Garcia-Montoya L, Sidhu N, Nam J, Mankia K, et al. Pos0527 anti-ccp positive individuals at risk of progression to inflammatory arthritis: What happens to biomarkers prior to progression? Ann Rheum Dis [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];81(Suppl 1):524–5. Disponible en: https://ard.bmj.com/content/81/Suppl_1/524Pulik L, Lęgosz P, Motyl G. Matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a state of the artreview. Reumatologia [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];61(3):191–201. Disponible en: http://dx.doi.org/10.5114/reum/168503Strand V, Boklage SH, Kimura T, Joly F, Boyapati A, Msihid J. High levels of interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis are associated with greater improvements in health-related quality of life for sarilumab compared with adalimumab. Arthritis Res Ther[Internet]. 2020 [citado el 27 de septiembre de 2023];22(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13075-020-02344-3Zhao J, Su Y, Li R, Ye H, Zou Q, Fang Y, et al. Classification criteria of early rheumatoid arthritis and validation of its performance in a multi-centre cohort. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2014 [citado el 27 de septiembre de 2023];32(5):667–73. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25190289/Fernández Suárez Y María A, Llorente J. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE [Internet]. Seqc.es. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/7/3320/3778230/591166/cms/tema-6-diagnostico-y-seguimiento-de-la-artritis-reumatoide.pdf/Meznerics F, Kemeny L, Gunther E, et al. Multibiomarker disease activity score: an objective tool for monitoring rheumatoid arthritis? A systematic reviewand meta-analysis [Internet]. Oup.com. [citado el 27 de septiembre de 2023]. Disponible en: https://academic.oup.com/rheumatology/article/62/6/2048/6964377Puentes-Osorio Y, Amariles P, Calleja MÁ, Merino V, Díaz-Coronado JC, Taborda D. Potential clinicalbiomarkers in rheumatoid arthritis with an omic approach. Auto Immun Highlights [Internet]. 2021;12(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13317-021-00152-6Othman MA, Ghazali WSW, Hamid WZWA, Wong KK, Yahya NK. Anti-carbamylated protein antibodies in rheumatoid arthritis patients and their association with rheumatoid factor. Saudi Med J [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];38(9):934–41. Disponible en: http://dx.doi.org/10.15537/smj.2017.9.20841Seror R, Le Gall-David S, Bonnaure-Mallet M, Schaeverbeke T, Cantagrel A, Minet J, et al. Association of anti–Porphyromonas gingivalis antibody titers with nonsmoking status in early rheumatoid arthritis: Results from the prospective french cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];67(7):1729–37. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25779552/Narváez J. Tratamiento de la artritis reumatoide. MedClin (Barc) [Internet]. 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023];147(4):176–80. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085745/Vane JR, Botting RM. Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action. Inflamm Res [Internet]. 1998 [citado el 27 de septiembre de 2023];47(0):78–87. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831328/Ben Mrid R, Bouchmaa N, Ainani H, El Fatimy R, Malka G, Mazini L. Anti-rheumatoid drugs advancements: New insights into the molecular treatment of rheumatoid arthritis. Biomed Pharmacother [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023];151(113126):113126. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35643074/Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe DJA, Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Cochrane Libr [Internet]. 2016;2016(8). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd010227.pub2Tank ND, Karelia BN, Vegada BN. Biological response modifiers in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis of safety. J Pharmacol Pharmacother[Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];8(3):92–105. Disponible en: http://dx.doi.org/10.4103/jpp.JPP_155_16Shepard HM, Phillips GL, Thanos CD, Feldmann M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins. Clin Med [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];17(3):220–32. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28572223/Hafeez U, Gan HK, Scott AM. Monoclonal antibodies as immunomodulatory therapy against cancer and autoimmune diseases. Curr Opin Pharmacol [Internet]. 2018 [citado el 3 de octubre de 2023];41:114–21. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29883853/Chung C, Kudchodkar SB, Chung CN, Park YK, Xu Z, Pardi N, et al. Expanding the reach of monoclonal antibodies: A review of synthetic nucleic acid delivery in immunotherapy. Antibodies (Basel) [Internet]. 2023 [citado el 3 de octubre de 2023];12(3):46. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37489368/Puthenpurail A, Rathi H, Nauli SM, Ally A. A brief synopsis of monoclonal antibody for the treatment of various groups of diseases. World J Pharm Pharm Sci[Internet]. 2021 [citado el 3 de octubre de 2023];10(11):14–22. Disponible en: https://digitalcommons.chapman.edu/pharmacy_articles/876/Radner H, Aletaha D. Anti-TNF in rheumatoid arthritis: an overview. Wien Med Wochenschr [Internet]. 2015 [citado el 27 de septiembre de 2023];165(1–2):3–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25651945/Noack M, Miossec P. Selected cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];39(4):365–83. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28213794/Sheppard M, Laskou F, Stapleton PP, Hadavi S, Dasgupta B. Tocilizumab (actemra). Hum VaccinImmunother [Internet]. 2017 [citado el 27 de septiembre de 2023];13(9):1972–88. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28841363/Sarilumab (Kevzara®). 1994 [citado el 27 de septiembre de 2023]; Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35952218/Siltuximab. 2006 [citado el 27 de septiembre de 2023]; Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29999789/Doberer K, Duerr M, Halloran PF, Eskandary F, BuddeK, Regele H, et al. A randomized clinical trial of anti–IL-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2021 [citado el 27 de septiembre de 2023];32(3):708–22. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33443079/Mahmoud AM. Olokizumab’s effectiveness and safety in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Densitom [Internet]. 2023 [citado el 27 de septiembre de 2023];26(1):61–82. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1094695022001007Page, M. J., McKenzie, J. E., Bossuyt, P. M., Boutron, I., Hoffmann, T. C., Mulrow, C. D., Shamseer, L., Tetzlaff, J. M., Akl, E. A., Brennan, S. E., Chou, R., Glanville, J., Grimshaw, J. M., Hróbjartsson, A., Lalu, M. M., Li, T., Loder, E. W., Mayo-Wilson, E., McDonald, S., … Alonso-Fernández, S. (2021). Declaración PRISMA 2020: una guía actualizada para la publicación de revisiones sistemáticas. Revista espanola de cardiologia, 74(9), 790–799. https://doi.org/10.1016/j.recesp.2021.06.016Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum [Internet]. 2004 [citado el 18 de octubre de 2023];50(6):1761–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15188351/Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet [Internet]. 2008 [citado el 18 de octubre de 2023];371(9617):987–97. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358926/Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumournecrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis [Internet]. 2008 [citado el 18 de octubre de 2023];67(11):1516–23. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.092932Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Halland A-M, Vernon E, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: Results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structu. Arthritis Rheum [Internet]. 2011 [citado el 18 de octubre de 2023];63(3):609–21. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21360490/Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol [Internet]. 2009 [citado el 18 de octubre de 2023];19(1):12–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18979150/Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum[Internet]. 2008 [citado el 18 de octubre de 2023];58(10):2968–80. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18821691/Yazici Y, Curtis JR, Ince A, Baraf H, Malamet RL, Teng LL, et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study. Ann Rheum Dis[Internet]. 2012 [citado el 18 de octubre de 2023];71(2):198–205. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21949007/McInnes IB, Thompson L, Giles JT, Bathon JM, Salmon JE, Beaulieu AD, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis [Internet]. 2015 [citado el 18 de octubre de 2023];74(4):694–702. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368514/Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, LuggenME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis[Internet]. 2022 [citado el 18 de octubre de 2023];81(12):1661–8. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36109142/Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, KornevaEV, Nasonov EL, et al. Olokizumab versus placebo oradalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med[Internet]. 2022;387(8):715–26. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2201302Singh JA, Saag KG, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. American College ofRheumatology. [Internet] 2016 [citado el 27 de septiembre de 2023] Jan;68(1):1-25. Disponible en: https://rheumatology.org/rheumatoid-arthritis-guidelineFeist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, LuggenME, Nasonov E, Samsonov M, Smolen JS, Fleischmann RM. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023] Dec;81(12):1661-1668. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9664111/MedlinePlus en español [Internet]. Bethesda (MD): Biblioteca Nacional de Medicina (EE. UU.) [actualizado 28 sep. 2022]. Prueba de proteína C reactiva (PCR); [ consulta 23 ago. 2023]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/heartattack.htmlKoch AE, Harlow LA, Haines GK, Amento EP, UnemoriEN, Wong WL, et al. Vascular endothelial growth factor. A cytokine modulating endothelial function in rheumatoid arthritis. J Inmunol [Internet]. 1994 [citado el 27 de septiembre de 2023];152:4149–56. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7511670/Tadamitsu K y Sujin K. IL-6 Revisited: From Rheumatoid Arthritis to CAR T Cell Therapy and COVID-19. Annual Review of Immunology [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023] 40:1, 323-348. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35113729/Padula AS, Pappas DA, Fiore S, Blachley TS, Ford K, Emeanuru K, Kremer JM. The effect of targeted rheumatoid arthritis therapeutics on systemic inflammation and anemia: analysis of data from the CorEvitas RA registry. Arthritis Res Ther [Internet]. 2022 [citado el 27 de septiembre de 2023] Dec 21;24(1):276.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9769058/BiomarcadorArtritis reumatoideEnfermedades autoinmunesInflamaciónInterleuquina 6Proteína C reactivaORIGINALMonografía efecto de inhibidores de IL-6 sobre PCR en AR. Octubre 2023 Vfinal.pdfMonografía efecto de inhibidores de IL-6 sobre PCR en AR. Octubre 2023 Vfinal.pdfapplication/pdf1534135https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/1/Monograf%c3%ada%20efecto%20de%20inhibidores%20de%20IL-6%20sobre%20PCR%20en%20AR.%20Octubre%202023%20Vfinal.pdf52af7667c24298d8fb77d99d887ebf2bMD51open accessCARTA DERECHOS DE AUTOR.docx (31).pdfCARTA DERECHOS DE AUTOR.docx (31).pdfapplication/pdf120943https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/2/CARTA%20DERECHOS%20DE%20AUTOR.docx%20%2831%29.pdfde0609c47bf9598d8dbf56e975b16895MD52metadata only accessFORMATO IDENTIFICACIÓN TRABAJOS DE GRADO (1) (3) (1).pdfFORMATO IDENTIFICACIÓN TRABAJOS DE GRADO (1) (3) (1).pdfapplication/pdf167057https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/3/FORMATO%20IDENTIFICACI%c3%93N%20TRABAJOS%20DE%20GRADO%20%281%29%20%283%29%20%281%29.pdf51503821f1e6ae3bb54f260b5e98b530MD53metadata only accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-814828https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/4/license.txt2f9959eaf5b71fae44bbf9ec84150c7aMD54open accessTEXTMonografía efecto de inhibidores de IL-6 sobre PCR en AR. Octubre 2023 Vfinal.pdf.txtMonografía efecto de inhibidores de IL-6 sobre PCR en AR. Octubre 2023 Vfinal.pdf.txtExtracted texttext/plain132027https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/5/Monograf%c3%ada%20efecto%20de%20inhibidores%20de%20IL-6%20sobre%20PCR%20en%20AR.%20Octubre%202023%20Vfinal.pdf.txt44cc107eea58a64a25bb914d288f53c3MD55open accessCARTA DERECHOS DE AUTOR.docx (31).pdf.txtCARTA DERECHOS DE AUTOR.docx (31).pdf.txtExtracted texttext/plain1067https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/7/CARTA%20DERECHOS%20DE%20AUTOR.docx%20%2831%29.pdf.txtb355a72afea75765f562eecf2be985b0MD57metadata only accessFORMATO IDENTIFICACIÓN TRABAJOS DE GRADO (1) (3) (1).pdf.txtFORMATO IDENTIFICACIÓN TRABAJOS DE GRADO (1) (3) (1).pdf.txtExtracted texttext/plain3021https://repositorio.unicolmayor.edu.co/bitstream/unicolmayor/6885/9/FORMATO%20IDENTIFICACI%c3%93N%20TRABAJOS%20DE%20GRADO%20%281%29%20%283%29%20%281%29.pdf.txt8453e27ff4785957b2f3e7f7667a942cMD59metadata only accessTHUMBNAILMonografía efecto de inhibidores de IL-6 sobre PCR en AR. 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