Síntesis de nuevas 2-aminoquinolinas vía reacciones Tandem (Reducción/Ciclación) y estudio de su toxicidad empleando el modelo del pez cebra Danio Rerio (2019)
Las quinolinas son uno de los grupos de compuestos heterocíclicos que constituyen las estructuras base de muchas sustancias de origen natural con importantes propiedades biológicas y farmacéuticas. (Meléndez & Kouznetsov, 2005, págs. 5-18), (Elderfield, 1960, págs. 6-59). Los compuestos quinolínicos y sus derivados son de las familias más estudiadas de los alcaloides, debido al amplio rango de actividad biológica que presentan, tales como antipalúdicas, (Foley & Tilley, 1998, págs. 55-87) antiprotozoicas, (Kouznetsov & Meléndez, 2009, págs. 33-45) antiinflamatorias, (Kouznetsov V. , 1999, págs. 30-35) antialérgicas, (Kumar, Bawa, & Gupta, 2009, págs. 1648-1654) antimicrobianas (Kharb & Kaur, 2013, págs. 63- 69) y antivirales (Zemtsova, y otros, 2011, págs. 267-269). Por tanto, el diseño de nuevas rutas para la preparación de quinolinas y derivados funcionalizadas como las aminoquinolinas, es un verdadero reto. En el presente trabajo de investigación, se describe la síntesis, la caracterización física y química y evaluación de toxicidad en el modelo del pez cebra de cuatro derivados de los 3-(2-nitroaril)acrilonitrilos a partir de nitrobenzaldehídos y derivados de malonitrilos, utilizando la reacción de condensación de Knoevenagel. Además, se reportan los experimentos realizados para la optimización de las condiciones en la reacción tándem (reducción-ciclación) para la obtención de aminoquinolinas. Se realizó la síntesis de cuatro acrilonitrilos (E)-2-(2-nitrobenciliden)-3-oxobutanonitrilo, 2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)malonitrilo, (E)-2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)-3-oxobutano nitrilo y (E)-2-ciano-3-(5-hidroxi-2-nitrofenil) acrilamida mediante la reacción de condensación de Knoevenagel, la cual se basa en el empleo de aldehídos y cetonas en la síntesis acetilacética o malónica permitiendo la obtención de cetonas o ácidos α,β-insaturados, y se determinaron sus propiedades físicas y espectroscópicas Posteriormente, se estudió la reacción tándem (ciclación-reducción) utilizando el (E)-2-(2-nitrobenciliden)-3-oxobutanonitrilo para la obtención de las 2-aminoquinolinas. La complejidad en la separación cromatografía de los productos finales de las reacciones, fue un gran obstáculo en la obtención de estos compuestos de interés fármaco-biológico, caracterizados por su amplio espectro de bioactividades como antipalúdicos, antiprotozoarios, antiinflamatorios, antialérgicos, antimicrobianos y antivirales. El trabajo concluyó con la determinación de la toxicidad expresada en términos de la concentración letal media (CL50), y el estudio de los cambios fenotípicos en embriones de pez cebra. El (E)-2-(2-nitrobencilideno)-3-oxobutanonitrilo presentó la menor toxicidad con un valor de CL50 de 101.1 μmol/L, mientras que los 2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)malonitrilo, el (E)-2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)-3-oxobutanonitrilo y la (E)-2-ciano-3-(5-hidroxi-2-nitrofenil)acrilamida tuvieron valores de concentración letal media de 222.8, 219.7 y 210.3 μmol/L, respectivamente. En términos generales, los efectos tóxicos expresados en pez fueron la formación de edemas del saco vitelino, inflamación del intestino, deformaciones de la columna y la cola y en algunos casos inhibición en la ruptura del corion.