Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina

La presente investigación busca la fabricación de un biodispositivo que permita la microdosificación de insulina, a partir de la creación de subsistemas como microválvula y una matriz de microcanales. La fabricación se realiza a partir de la exploración de las técnicas de manufactura aditiva disponi...

Full description

Autores:
Ruiz Delgado, Carlos Alberto
Romo Cardenas, Ana Carolina
Tipo de recurso:
Trabajo de grado de pregrado
Fecha de publicación:
2023
Institución:
Universidad Autónoma de Occidente
Repositorio:
RED: Repositorio Educativo Digital UAO
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:red.uao.edu.co:10614/14606
Acceso en línea:
https://hdl.handle.net/10614/14606
https://red.uao.edu.co/
Palabra clave:
Ingeniería Biomédica
Impresión 3D
Dinámica de fluidos
3D printing
Fluid dynamics
Manufactura aditiva
Microcanales
Microválvula
Rights
openAccess
License
Derechos reservados - Universidad Autónoma de Occidente, 2023
id REPOUAO2_af0b490d658a0bc8daffb166b424eeca
oai_identifier_str oai:red.uao.edu.co:10614/14606
network_acronym_str REPOUAO2
network_name_str RED: Repositorio Educativo Digital UAO
repository_id_str
dc.title.spa.fl_str_mv Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
title Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
spellingShingle Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
Ingeniería Biomédica
Impresión 3D
Dinámica de fluidos
3D printing
Fluid dynamics
Manufactura aditiva
Microcanales
Microválvula
title_short Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
title_full Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
title_fullStr Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
title_full_unstemmed Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
title_sort Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina
dc.creator.fl_str_mv Ruiz Delgado, Carlos Alberto
Romo Cardenas, Ana Carolina
dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv Fonthal Rico, Faruk
dc.contributor.author.none.fl_str_mv Ruiz Delgado, Carlos Alberto
Romo Cardenas, Ana Carolina
dc.contributor.corporatename.spa.fl_str_mv Universidad Autónoma de Occidente
dc.subject.spa.fl_str_mv Ingeniería Biomédica
topic Ingeniería Biomédica
Impresión 3D
Dinámica de fluidos
3D printing
Fluid dynamics
Manufactura aditiva
Microcanales
Microválvula
dc.subject.armarc.spa.fl_str_mv Impresión 3D
Dinámica de fluidos
dc.subject.armarc.eng.fl_str_mv 3D printing
Fluid dynamics
dc.subject.proposal.spa.fl_str_mv Manufactura aditiva
Microcanales
Microválvula
description La presente investigación busca la fabricación de un biodispositivo que permita la microdosificación de insulina, a partir de la creación de subsistemas como microválvula y una matriz de microcanales. La fabricación se realiza a partir de la exploración de las técnicas de manufactura aditiva disponibles en la Universidad Autónoma de Occidente, los sistemas poseen diseños que favorecen la dinámica del fluido y no afectan la estabilidad del fármaco estudiado, no obstante se propone el uso de insulina Humalog para ser utilizada en climas tropicales (hasta 30°C) y sin refrigeración durante un periodo de 28 días. La válvula realizada cuenta una trayectoria en forma de espiral, con 4 canales de desfogue distribuidos a lo largo de esta. Los canales de desfogue empatan con los microcanales realizados, que se encuentran organizados en una matriz de 10 mm x 15 mm, la cual cuenta con 25 microcanales, cada uno con un diámetro interno de 770 μm. La dosis alcanzada por el sistema es de 2.3 mL en 6 minutos. Finalmente se aclara que los sistemas propuestos están destinados para la microdosificación de insulina pero puede ser usada en dispositivos similares enfocados a otros fármacos.
publishDate 2023
dc.date.accessioned.none.fl_str_mv 2023-03-14T15:27:06Z
dc.date.available.none.fl_str_mv 2023-03-14T15:27:06Z
dc.date.issued.none.fl_str_mv 2023-01-24
dc.type.spa.fl_str_mv Trabajo de grado - Pregrado
dc.type.coarversion.fl_str_mv http://purl.org/coar/version/c_71e4c1898caa6e32
dc.type.coar.eng.fl_str_mv http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.content.eng.fl_str_mv Text
dc.type.driver.eng.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.redcol.eng.fl_str_mv https://purl.org/redcol/resource_type/TP
format http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.identifier.uri.none.fl_str_mv https://hdl.handle.net/10614/14606
dc.identifier.instname.spa.fl_str_mv Universidad Autónoma de Occidente
dc.identifier.reponame.spa.fl_str_mv Repositorio Educativo Digital
dc.identifier.repourl.spa.fl_str_mv https://red.uao.edu.co/
url https://hdl.handle.net/10614/14606
https://red.uao.edu.co/
identifier_str_mv Universidad Autónoma de Occidente
Repositorio Educativo Digital
dc.language.iso.spa.fl_str_mv spa
language spa
dc.relation.cites.spa.fl_str_mv Romo Cárdenas, A. C. y Ruíz Delgado, C. A. (2023) Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina (Proyecto de grado). Universidad Autónoma de Occidente. Cali. Colombia. https://red.uao.edu.co/handle/10614/14606
dc.relation.references.none.fl_str_mv [1] M. N. Iglesias F, “Dificultades en los cuidados de las personas con enfermedades crónicas: Diabetes mellitus tipo 2: estado de la cuestión,” revistaprismasocial.es, vol. 32, pp. 446–475, 2021, Accedido: Dec. 05, 2022. [En línea]. Disponible en: https://revistaprismasocial.es/article/view/4081.
[2] Emerging Risk Factors Collaboration, “Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative metaanalysis of 102 prospective studies,” Elsevier, vol. 375, no. 9733, pp. 2215– 2222, 2010, doi: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9.
[3] OMS, “Diabetes - OPS/OMS | Organización Panamericana de la Salud.” https://www.paho.org/es/temas/diabetes (Accedido Dec. 05, 2022).
[4] M. Ruiz-Ramos, A. Escolar-Pujolar, E. Mayoral-Sánchez, F. Corral-San Laureano, y I. Fernández-Fernández, “La diabetes mellitus en España: mortalidad, prevalencia, incidencia, costes económicos y desigualdades,” Elsevier, vol. 20, pp. 15–24, 2006, doi: https://doi.org/10.1157/13086022.
[5] C. O. Mendivil, S. A. Gutiérrez Romero, M. J. Peláez-Jaramillo, L. D. NievesBarreto, A. Montaño-Rodríguez, y E. Betancourt-Villamizar, “Diabetes and associated dietary intake among urban adults: COPEN (Colombian Nutritional Profiles)-a cross-sectional study,” BMJ Open, vol. 11, no. 6, Jun. 2021, doi: 10.1136/BMJOPEN-2020-042050.
[6] “IDF Diabetes Atlas | Tenth Edition.” https://diabetesatlas.org/ (Accedido Dec. 05, 2022).
[7] M. ML, E. KJ, P. M, O. D, y S. J, “Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus,” Cochrane database Syst. Rev., vol. 6, no. 1, pp. 51–70, 2010, doi: 10.1002/14651858.CD005103.PUB2.
[8] Y. Zhang, J. Yu, A. R. Kahkoska, J. Wang, J. B. Buse, y Z. Gu, “Advances in transdermal insulin delivery,” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 139, pp. 51–70, Jan. 2019, doi: 10.1016/J.ADDR.2018.12.006
[9] B. Zhou et al., “Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants,” Lancet (London, England), vol. 387, no. 10027, pp. 1513–1530, Apr. 2016, doi: 10.1016/S0140- 6736(16)00618-8.
[10] T. Seuring, O. Archangelidi, y M. Suhrcke, “The Economic Costs of Type 2 Diabetes: A Global Systematic Review,” Pharmacoeconomics, vol. 33, no. 8, pp. 811–831, Aug. 2015, doi: 10.1007/S40273-015-0268-9.
[11] D. S. Péres, M. A. Dos Santos, M. L. Zanetti, y A. A. Ferronato, “Comparación de las prevalencias de duelo, depresión y calidad de vida asociados con la enfermedad entre pacientes con diabetes mellitus tipo 2 descontrolados y controlados,” Rev. Espec. Médico-Quirúrgicas, vol. 18, no. 1, pp. 13–18, Nov. 2013, doi: 10.1590/S0104-11692007000600008.
[12] D. Betancur Fernández, L. Restrepo Vargas, lau.restrepo.v@gmail.com, and david.betancur78@hotmail.com, “Diseño de una bomba micro-infusora de insulina mediante tecnologías de bajo costo,” p. 68, 2013, doi: 10.1/JQUERY.MIN.JS.
[13] F. Eyzaguirre Croxatto, “Insulin pumps and glucose monitors related cutaneous lesions: a challenging problem,” Rev. chil. endocrinol. diabetes, vol. 15, no. 1, pp. 29–34, 2022, Accedido: Dec. 05, 2022. [En línea]. Disponible en: http://revistasoched.cl/1_2022/05.html.
[14] P. Durán Reséndiz, A. Leobardo, and H. May, “Microbombas para aplicaciones biomédicas,” Cienc. - Acad. Mex. Ciencias, vol. 67, no. 2, pp. 76– 81, 2016.
[15] A. Molina y C. Riba, “Ingeniería concurrente: Una metodología integradora,” Ing. Concurr. Una Metodol. Integr., pp. 21–36, 2006, Accedido: Feb. 06, 2023. [En línea]. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/libro?codigo=490895.
[16] Y. Ohkubo et al., “Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study,” Diabetes Res. Clin. Pract., vol. 28, no. 2, pp. 103–117, 1995, doi: 10.1016/0168-8227(95)01064- K
[17] A. D. Morris, D. I. R. Boyle, A. D. McMahon, S. A. Greene, T. M. MacDonald, y R. W. Newton, “Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus,” Lancet, vol. 350, no. 9090, pp. 1505–1510, Nov. 1997, doi: 10.1016/S0140-6736(97)06234-X.
[18] J. Pickup y H. Keen, “Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes,” Diabetes Care, vol. 25, no. 3, pp. 593–598, 2002, doi: 10.2337/DIACARE.25.3.593.
[19] W.-B. J, A.-L. J, y S. R, “Insulin pump therapy: a meta-analysis,” Diabetes Care, vol. 26, no. 4, pp. 68–70, Nov. 2003, doi: 10.2337/DIACARE.26.4.1079.
[20] M. R. Prausnitz, S. Mitragotri, y R. Langer, “Current status and future potential of transdermal drug delivery,” Nat. Rev. Drug Discov., vol. 3, no. 2, pp. 115– 124, 2004, doi: 10.1038/NRD1304.
[21] M. R. Prausnitz y R. Langer, “Transdermal drug delivery,” Nat. Biotechnol. 2008 2611, vol. 26, no. 11, pp. 1261–1268, Nov. 2008, doi: 10.1038/nbt.1504.
[22] B. Godin y E. Touitou, “Transdermal skin delivery: predictions for humans from in vivo, ex vivo and animal models,” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 59, no. 11, pp. 1152–1161, Sep. 2007, doi: 10.1016/J.ADDR.2007.07.004.
[23] M. A. Atkinson y G. S. Eisenbarth, “Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment,” Lancet (London, England), vol. 358, no. 9277, pp. 221–229, Jul. 2001, doi: 10.1016/S0140-6736(01)05415-0.
[24] M. Stumvoll, B. J. Goldstein, and T. W. Van Haeften, “Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy,” Lancet (London, England), vol. 365, no. 9467, pp. 1333–1346, Apr. 2005, doi: 10.1016/S0140-6736(05)61032-X.
[25] L. Heinemann, K. Braune, A. Carter, A. Zayani, and L. A. Krämer, “Insulin Storage: A Critical Reappraisal,” J. Diabetes Sci. Technol., vol. 15, no. 1, pp. 147–159, Jan. 2020, doi: 10.1177/1932296819900258/ASSET/IMAGES/LARGE/10.1177_193229681 9900258-FIG1.JPEG
[26] G. D. Ogle, M. Abdullah, D. Mason, A. S. Januszewski, and S. Besançon, “Insulin storage in hot climates without refrigeration: temperature reduction efficacy of clay pots and other techniques,” Diabet. Med., vol. 33, no. 11, pp. 1544–1553, 2016, doi: 10.1111/DME.13194.
[27] R. Vimalavathini and B. Gitanjali, “Effect of temperature on the potency & pharmacological action of insulin.,” Indian J. Med. Res., vol. 130, no. 2, pp. 166–169, Aug. 2009, Accedido: Dec. 06, 2022. [En línea]. Disponible en: https://europepmc.org/article/MED/19797814.
[28] B. Kaufmann et al., “Heat-stability study of various insulin types in tropical temperature conditions: New insights towards improving diabetes care,” PLoS One, vol. 16, no. 2, Feb. 2021, doi: 10.1371/JOURNAL.PONE.0245372.
[29] T. Danne et al., “ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Insulin treatment in children and adolescents with diabetes,” Pediatr. Diabetes, vol. 19 Suppl 27, pp. 115–135, Oct. 2018, doi: 10.1111/PEDI.12718.
[30] S. Bahendeka et al., “EADSG Guidelines: Insulin Storage and Optimisation of Injection Technique in Diabetes Management,” Diabetes Ther., vol. 10, no. 2, pp. 341–366, Apr. 2019, doi: 10.1007/S13300-019-0574-X/FIGURES/7.
[31] I. Villota, P. C. Calvo, O. I. Campo, y F. Fonthal, “Microneedles: One-Plane Bevel-Tipped Fabrication by 3D-Printing Processes,” Molecules, vol. 27, no. 19, Oct. 2022, doi: 10.3390/MOLECULES27196634.
[32] I. Villota Espinosa, P. C. Calvo Echeverry, L. J. Villarreal Gómez, y F. Fonthal Rico, “Manufacturing of a transdermal patch in 3D printing,” Micromachines, 2022, doi: https://doi.org/10.3390/.
[33] Y. T. Kim, S. Bohjanen, N. Bhattacharjee, y A. Folch, “Partitioning of hydrogels in 3D-printed microchannels,” Lab Chip, vol. 19, no. 18, pp. 3086–3093, Sep. 2019, doi: 10.1039/C9LC00535H.
[34] K. Ouchi, T. Tsukahara, A. Brandt, Y. Muto, N. Nabatame, y Y. Kitatsuji, “Design of Microchannel Suitable for Packing with Anion Exchange Resins: Uranium Separation from Seawater Containing a Large Amount of Cesium,” Anal. Sci. 2021 3712, vol. 37, no. 12, pp. 1789–1794, Jul. 2021, doi: 10.2116/ANALSCI.21P110.
[35] P. C. Chen, P. T. Chen, y T. N. A. Vo, “Using Stereolithographic Printing to Manufacture Monolithic Microfluidic Devices with an Extremely High Aspect Ratio,” Polymers (Basel)., vol. 13, no. 21, Nov. 2021, doi: 10.3390/POLYM13213750.
[36] A. V. Nielsen, M. J. Beauchamp, G. P. Nordin, y A. T. Woolley, “3D Printed Microfluidics,” https://doi.org/10.1146/annurev-anchem-091619-102649, vol. 13, pp. 45–65, Jun. 2020, doi: 10.1146/ANNUREV-ANCHEM-091619- 102649.
[37] “Form Wash y Form Cure: Posacabado automatizado,” 2022. https://formlabs.com/latam/post-processing/wash-cure/ (Accedido Dec. 06, 2022).
[38] H. E. Covarrubias Velázquez, A. S. Galindo, y A. O. C. Facio, “Resinas termoestables: resinas Fenol-Formaldehido,” Rev. Iberoam. Polímeros, ISSNe 0121-6651, Vol. 17, No . 6, 2016, págs. 266-276, vol. 17, no. 6, pp. 266–276, 2016, Accedido: Dec. 06, 2022. [En línea]. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5726364&info=resumen&idi oma=ENG.
[39] “Macroscope digital para medición 3D / Serie VR-3000 - KEYENCE.” https://es.industryarena.com/keyence/productos/microscopios-para-elprocesamiento-de-imagenes-digitales--2761/macroscope-digital-paramedicion-3d-serie-vr-3000--13228 (Accedido Dec. 06, 2022).
[40] “Materiales de impresión 3D de alta precisión para laboratorios y consultas dentales.” https://formlabs.com/latam/materials/dental/#Surgical Guide Resin (Accedido Dec. 06, 2022).
[41] “Dental Non-Castable UV Resin – ANYCUBIC 3D Printing.” https://www.anycubic.com/products/dental-non-castable-uv-resin-for-photonseries (Accedido Dec. 06, 2022).
[42] O. D. Ribero Vargas, “Impresora 3D por estereolitografía,” 2018.
[43] L. Corporation, “‘Easy 3D Printing Unpacking with Estane® 3D TPU M95A,’” 31 de marzo 2021, 2021. https://www.youtube.com/watch?v=tKIjyBVJSFA (Accedido Dec. 06, 2022).
[44] N. Roxhed, T. C. Gasser, P. Griss, G. A. Holzapfel, y G. Stemme, “Penetration-enhanced ultrasharp microneedles and prediction on skin interaction for efficient transdermal drug delivery,” J. Microelectromechanical Syst., vol. 16, no. 6, pp. 1429–1440, Dec. 2007, doi: 10.1109/JMEMS.2007.907461.
[45] S. J. Bao, D. L. Xie, J. P. Zhang, W. R. Chang, y D. C. Liang, “Crystal structure of desheptapeptide(B24-B30)insulin at 1.6 Å resolution: Implications for receptor binding,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 94, no. 7, pp. 2975– 2980, Apr. 1997, doi: 10.1073/PNAS.94.7.2975/ASSET/79E6A58B-AAF6- 48EF-B44B-C1988D707433/ASSETS/GRAPHIC/PQ0770056006.JPEG.
[46] J. García, I. Ríos, y F. F. Rico, “Design and Analyses of a Transdermal Drug Delivery Device (TD3) †,” Sensors (Basel)., vol. 19, no. 23, Dec. 2019, doi: 10.3390/S19235090.
[47] X. Zhang y Z. Zhang, “Microfluidic Passive Flow Regulatory Device with an Integrated Check Valve for Enhanced Flow Control,” Micromachines, vol. 10, no. 10, Oct. 2019, doi: 10.3390/MI10100653.
[48] X. Zhang y A. E. Oseyemi, “Microfluidic Passive Valve with Ultra-Low Threshold Pressure for High-Throughput Liquid Delivery,” Micromachines, vol. 10, no. 12, Dec. 2019, doi: 10.3390/MI10120798.
[49] N. TESLA, “Nikola Tesla U.S. Patent 1,329,559 - Valvular Conduit,” 1920.
[50] J. D. Fairley, S. M. Thompson, y D. Anderson, “Numerical Investigation of Multistaged Tesla Valves,” undefined, vol. 91, pp. 113–124, 2014, doi: 10.1115/1.4026620.
[51] I. de Souza, “Válvula de tesla e sua eficácia no escoamento de fluídos newtonianos: uma simulação,” 2021.
[52] V. Hessel, H. Löwe, and F. Schönfeld, “Micromixers—a review on passive and active mixing principles,” Chem. Eng. Sci., vol. 60, no. 8–9, pp. 2479–2501, Apr. 2005, doi: 10.1016/J.CES.2004.11.033.
[53] S. Hossain and K. Y. Kim, “Mixing Performance of a Serpentine Micromixer with Non-Aligned Inputs,” Micromachines 2015, Vol. 6, Pages 842-854, vol. 6, no. 7, pp. 842–854, Jul. 2015, doi: 10.3390/MI6070842.
[54] G. Tomaras, C. R. Kothapalli, and P. S. Fodor, “Serpentine Micromixers Using Extensional Mixing Elements,” Micromachines, vol. 13, no. 10, 2022, doi: 10.3390/mi13101785.
[55] S. C. Leigh, A. P. Summers, S. L. Hoffmann, y D. P. German, “Shark spiral intestines may operate as Tesla valves,” Proceedings. Biol. Sci., vol. 288, no. 1955, Jul. 2021, doi: 10.1098/RSPB.2021.1359
dc.rights.eng.fl_str_mv Derechos reservados - Universidad Autónoma de Occidente, 2023
dc.rights.coar.fl_str_mv http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.uri.eng.fl_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.rights.accessrights.eng.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.creativecommons.spa.fl_str_mv Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
rights_invalid_str_mv Derechos reservados - Universidad Autónoma de Occidente, 2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.extent.spa.fl_str_mv 81 páginas
dc.format.mimetype.eng.fl_str_mv application/pdf
dc.coverage.spatial.none.fl_str_mv Universidad Autónoma de Occidente, Cll 25 # 115-85 Km 2 Vía Cali - Jamundi
dc.publisher.spa.fl_str_mv Universidad Autónoma de Occidente
dc.publisher.program.spa.fl_str_mv Ingeniería Biomédica
dc.publisher.department.spa.fl_str_mv Departamento de Automática y Electrónica
dc.publisher.faculty.spa.fl_str_mv Facultad de Ingeniería
dc.publisher.place.spa.fl_str_mv Cali
institution Universidad Autónoma de Occidente
bitstream.url.fl_str_mv https://red.uao.edu.co/bitstreams/253784a4-7f91-4ada-ae1c-3a255a4fde94/download
https://red.uao.edu.co/bitstreams/da373ba0-5a6f-46c5-96ca-e5369905c7cc/download
https://red.uao.edu.co/bitstreams/b6fded7a-72c0-440f-948c-66e307a437b4/download
https://red.uao.edu.co/bitstreams/28e29476-113c-4ed5-a69d-9adc3a828c24/download
https://red.uao.edu.co/bitstreams/1912bd5d-5876-4504-92e8-05064b8f4f18/download
https://red.uao.edu.co/bitstreams/026c4347-a48e-499d-a508-603dc4189f18/download
https://red.uao.edu.co/bitstreams/7233d13c-106b-4c97-858d-59f7fb0f2107/download
bitstream.checksum.fl_str_mv 5470ce3c6879e082c74d767dfa39f8ca
efbae23d24e09db20e8e2b5e0169229b
20b5ba22b1117f71589c7318baa2c560
5787b79f2fbb0523d3d087c739b889d5
b54b13513d659431528392ed734404e3
6177b773218ab39131d578e2f00c1d06
0197d1c86bde33b9116c162742200a0c
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositorio Digital Universidad Autonoma de Occidente
repository.mail.fl_str_mv repositorio@uao.edu.co
_version_ 1814259963228323840
spelling Fonthal Rico, Farukvirtual::1789-1Ruiz Delgado, Carlos Alberto40c315ff3383d330c72690e0c490e52dRomo Cardenas, Ana Carolina59c005f1d6c47a115d0eb78e43c934e2Universidad Autónoma de OccidenteUniversidad Autónoma de Occidente, Cll 25 # 115-85 Km 2 Vía Cali - Jamundi2023-03-14T15:27:06Z2023-03-14T15:27:06Z2023-01-24https://hdl.handle.net/10614/14606Universidad Autónoma de OccidenteRepositorio Educativo Digitalhttps://red.uao.edu.co/La presente investigación busca la fabricación de un biodispositivo que permita la microdosificación de insulina, a partir de la creación de subsistemas como microválvula y una matriz de microcanales. La fabricación se realiza a partir de la exploración de las técnicas de manufactura aditiva disponibles en la Universidad Autónoma de Occidente, los sistemas poseen diseños que favorecen la dinámica del fluido y no afectan la estabilidad del fármaco estudiado, no obstante se propone el uso de insulina Humalog para ser utilizada en climas tropicales (hasta 30°C) y sin refrigeración durante un periodo de 28 días. La válvula realizada cuenta una trayectoria en forma de espiral, con 4 canales de desfogue distribuidos a lo largo de esta. Los canales de desfogue empatan con los microcanales realizados, que se encuentran organizados en una matriz de 10 mm x 15 mm, la cual cuenta con 25 microcanales, cada uno con un diámetro interno de 770 μm. La dosis alcanzada por el sistema es de 2.3 mL en 6 minutos. Finalmente se aclara que los sistemas propuestos están destinados para la microdosificación de insulina pero puede ser usada en dispositivos similares enfocados a otros fármacos.The research seeks to manufacture a biodevice that enables insulin micro-dosing. We plan to create subsystems like a microvalve and a microchannel matrix. We will fabricate using additive manufacturing techniques at the Autonomous University of the West. Our systems feature designs that enhance fluid dynamics without affecting the stability of the insulin. We propose using Humalog insulin in tropical climates (up to 30°C) without refrigeration for 28 days. The microvalve has a spiral trajectory with four outlet channels distributed along it. These channels align with the microchannels organized in a 10mm x 15mm matrix with 25 microchannels, each with a 770 µm internal diameter. The system delivers a dose of 2.3 mL in 6 minutes. We designed these systems for insulin micro-dosing, but they can also serve similar devices for other drugsProyecto de grado (Ingeniero Biomédico)-- Universidad Autónoma de Occidente, 2023PregradoIngeniero(a) Biomédico(a)81 páginasapplication/pdfspaUniversidad Autónoma de OccidenteIngeniería BiomédicaDepartamento de Automática y ElectrónicaFacultad de IngenieríaCaliDerechos reservados - Universidad Autónoma de Occidente, 2023https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)http://purl.org/coar/access_right/c_abf2Ingeniería BiomédicaImpresión 3DDinámica de fluidos3D printingFluid dynamicsManufactura aditivaMicrocanalesMicroválvulaFabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulinaTrabajo de grado - Pregradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fTextinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesishttps://purl.org/redcol/resource_type/TPhttp://purl.org/coar/version/c_71e4c1898caa6e32Romo Cárdenas, A. C. y Ruíz Delgado, C. A. (2023) Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina (Proyecto de grado). Universidad Autónoma de Occidente. Cali. Colombia. https://red.uao.edu.co/handle/10614/14606[1] M. N. Iglesias F, “Dificultades en los cuidados de las personas con enfermedades crónicas: Diabetes mellitus tipo 2: estado de la cuestión,” revistaprismasocial.es, vol. 32, pp. 446–475, 2021, Accedido: Dec. 05, 2022. [En línea]. Disponible en: https://revistaprismasocial.es/article/view/4081.[2] Emerging Risk Factors Collaboration, “Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative metaanalysis of 102 prospective studies,” Elsevier, vol. 375, no. 9733, pp. 2215– 2222, 2010, doi: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9.[3] OMS, “Diabetes - OPS/OMS | Organización Panamericana de la Salud.” https://www.paho.org/es/temas/diabetes (Accedido Dec. 05, 2022).[4] M. Ruiz-Ramos, A. Escolar-Pujolar, E. Mayoral-Sánchez, F. Corral-San Laureano, y I. Fernández-Fernández, “La diabetes mellitus en España: mortalidad, prevalencia, incidencia, costes económicos y desigualdades,” Elsevier, vol. 20, pp. 15–24, 2006, doi: https://doi.org/10.1157/13086022.[5] C. O. Mendivil, S. A. Gutiérrez Romero, M. J. Peláez-Jaramillo, L. D. NievesBarreto, A. Montaño-Rodríguez, y E. Betancourt-Villamizar, “Diabetes and associated dietary intake among urban adults: COPEN (Colombian Nutritional Profiles)-a cross-sectional study,” BMJ Open, vol. 11, no. 6, Jun. 2021, doi: 10.1136/BMJOPEN-2020-042050.[6] “IDF Diabetes Atlas | Tenth Edition.” https://diabetesatlas.org/ (Accedido Dec. 05, 2022).[7] M. ML, E. KJ, P. M, O. D, y S. J, “Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus,” Cochrane database Syst. Rev., vol. 6, no. 1, pp. 51–70, 2010, doi: 10.1002/14651858.CD005103.PUB2.[8] Y. Zhang, J. Yu, A. R. Kahkoska, J. Wang, J. B. Buse, y Z. Gu, “Advances in transdermal insulin delivery,” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 139, pp. 51–70, Jan. 2019, doi: 10.1016/J.ADDR.2018.12.006[9] B. Zhou et al., “Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants,” Lancet (London, England), vol. 387, no. 10027, pp. 1513–1530, Apr. 2016, doi: 10.1016/S0140- 6736(16)00618-8.[10] T. Seuring, O. Archangelidi, y M. Suhrcke, “The Economic Costs of Type 2 Diabetes: A Global Systematic Review,” Pharmacoeconomics, vol. 33, no. 8, pp. 811–831, Aug. 2015, doi: 10.1007/S40273-015-0268-9.[11] D. S. Péres, M. A. Dos Santos, M. L. Zanetti, y A. A. Ferronato, “Comparación de las prevalencias de duelo, depresión y calidad de vida asociados con la enfermedad entre pacientes con diabetes mellitus tipo 2 descontrolados y controlados,” Rev. Espec. Médico-Quirúrgicas, vol. 18, no. 1, pp. 13–18, Nov. 2013, doi: 10.1590/S0104-11692007000600008.[12] D. Betancur Fernández, L. Restrepo Vargas, lau.restrepo.v@gmail.com, and david.betancur78@hotmail.com, “Diseño de una bomba micro-infusora de insulina mediante tecnologías de bajo costo,” p. 68, 2013, doi: 10.1/JQUERY.MIN.JS.[13] F. Eyzaguirre Croxatto, “Insulin pumps and glucose monitors related cutaneous lesions: a challenging problem,” Rev. chil. endocrinol. diabetes, vol. 15, no. 1, pp. 29–34, 2022, Accedido: Dec. 05, 2022. [En línea]. Disponible en: http://revistasoched.cl/1_2022/05.html.[14] P. Durán Reséndiz, A. Leobardo, and H. May, “Microbombas para aplicaciones biomédicas,” Cienc. - Acad. Mex. Ciencias, vol. 67, no. 2, pp. 76– 81, 2016.[15] A. Molina y C. Riba, “Ingeniería concurrente: Una metodología integradora,” Ing. Concurr. Una Metodol. Integr., pp. 21–36, 2006, Accedido: Feb. 06, 2023. [En línea]. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/libro?codigo=490895.[16] Y. Ohkubo et al., “Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study,” Diabetes Res. Clin. Pract., vol. 28, no. 2, pp. 103–117, 1995, doi: 10.1016/0168-8227(95)01064- K[17] A. D. Morris, D. I. R. Boyle, A. D. McMahon, S. A. Greene, T. M. MacDonald, y R. W. Newton, “Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus,” Lancet, vol. 350, no. 9090, pp. 1505–1510, Nov. 1997, doi: 10.1016/S0140-6736(97)06234-X.[18] J. Pickup y H. Keen, “Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes,” Diabetes Care, vol. 25, no. 3, pp. 593–598, 2002, doi: 10.2337/DIACARE.25.3.593.[19] W.-B. J, A.-L. J, y S. R, “Insulin pump therapy: a meta-analysis,” Diabetes Care, vol. 26, no. 4, pp. 68–70, Nov. 2003, doi: 10.2337/DIACARE.26.4.1079.[20] M. R. Prausnitz, S. Mitragotri, y R. Langer, “Current status and future potential of transdermal drug delivery,” Nat. Rev. Drug Discov., vol. 3, no. 2, pp. 115– 124, 2004, doi: 10.1038/NRD1304.[21] M. R. Prausnitz y R. Langer, “Transdermal drug delivery,” Nat. Biotechnol. 2008 2611, vol. 26, no. 11, pp. 1261–1268, Nov. 2008, doi: 10.1038/nbt.1504.[22] B. Godin y E. Touitou, “Transdermal skin delivery: predictions for humans from in vivo, ex vivo and animal models,” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 59, no. 11, pp. 1152–1161, Sep. 2007, doi: 10.1016/J.ADDR.2007.07.004.[23] M. A. Atkinson y G. S. Eisenbarth, “Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment,” Lancet (London, England), vol. 358, no. 9277, pp. 221–229, Jul. 2001, doi: 10.1016/S0140-6736(01)05415-0.[24] M. Stumvoll, B. J. Goldstein, and T. W. Van Haeften, “Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy,” Lancet (London, England), vol. 365, no. 9467, pp. 1333–1346, Apr. 2005, doi: 10.1016/S0140-6736(05)61032-X.[25] L. Heinemann, K. Braune, A. Carter, A. Zayani, and L. A. Krämer, “Insulin Storage: A Critical Reappraisal,” J. Diabetes Sci. Technol., vol. 15, no. 1, pp. 147–159, Jan. 2020, doi: 10.1177/1932296819900258/ASSET/IMAGES/LARGE/10.1177_193229681 9900258-FIG1.JPEG[26] G. D. Ogle, M. Abdullah, D. Mason, A. S. Januszewski, and S. Besançon, “Insulin storage in hot climates without refrigeration: temperature reduction efficacy of clay pots and other techniques,” Diabet. Med., vol. 33, no. 11, pp. 1544–1553, 2016, doi: 10.1111/DME.13194.[27] R. Vimalavathini and B. Gitanjali, “Effect of temperature on the potency & pharmacological action of insulin.,” Indian J. Med. Res., vol. 130, no. 2, pp. 166–169, Aug. 2009, Accedido: Dec. 06, 2022. [En línea]. Disponible en: https://europepmc.org/article/MED/19797814.[28] B. Kaufmann et al., “Heat-stability study of various insulin types in tropical temperature conditions: New insights towards improving diabetes care,” PLoS One, vol. 16, no. 2, Feb. 2021, doi: 10.1371/JOURNAL.PONE.0245372.[29] T. Danne et al., “ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Insulin treatment in children and adolescents with diabetes,” Pediatr. Diabetes, vol. 19 Suppl 27, pp. 115–135, Oct. 2018, doi: 10.1111/PEDI.12718.[30] S. Bahendeka et al., “EADSG Guidelines: Insulin Storage and Optimisation of Injection Technique in Diabetes Management,” Diabetes Ther., vol. 10, no. 2, pp. 341–366, Apr. 2019, doi: 10.1007/S13300-019-0574-X/FIGURES/7.[31] I. Villota, P. C. Calvo, O. I. Campo, y F. Fonthal, “Microneedles: One-Plane Bevel-Tipped Fabrication by 3D-Printing Processes,” Molecules, vol. 27, no. 19, Oct. 2022, doi: 10.3390/MOLECULES27196634.[32] I. Villota Espinosa, P. C. Calvo Echeverry, L. J. Villarreal Gómez, y F. Fonthal Rico, “Manufacturing of a transdermal patch in 3D printing,” Micromachines, 2022, doi: https://doi.org/10.3390/.[33] Y. T. Kim, S. Bohjanen, N. Bhattacharjee, y A. Folch, “Partitioning of hydrogels in 3D-printed microchannels,” Lab Chip, vol. 19, no. 18, pp. 3086–3093, Sep. 2019, doi: 10.1039/C9LC00535H.[34] K. Ouchi, T. Tsukahara, A. Brandt, Y. Muto, N. Nabatame, y Y. Kitatsuji, “Design of Microchannel Suitable for Packing with Anion Exchange Resins: Uranium Separation from Seawater Containing a Large Amount of Cesium,” Anal. Sci. 2021 3712, vol. 37, no. 12, pp. 1789–1794, Jul. 2021, doi: 10.2116/ANALSCI.21P110.[35] P. C. Chen, P. T. Chen, y T. N. A. Vo, “Using Stereolithographic Printing to Manufacture Monolithic Microfluidic Devices with an Extremely High Aspect Ratio,” Polymers (Basel)., vol. 13, no. 21, Nov. 2021, doi: 10.3390/POLYM13213750.[36] A. V. Nielsen, M. J. Beauchamp, G. P. Nordin, y A. T. Woolley, “3D Printed Microfluidics,” https://doi.org/10.1146/annurev-anchem-091619-102649, vol. 13, pp. 45–65, Jun. 2020, doi: 10.1146/ANNUREV-ANCHEM-091619- 102649.[37] “Form Wash y Form Cure: Posacabado automatizado,” 2022. https://formlabs.com/latam/post-processing/wash-cure/ (Accedido Dec. 06, 2022).[38] H. E. Covarrubias Velázquez, A. S. Galindo, y A. O. C. Facio, “Resinas termoestables: resinas Fenol-Formaldehido,” Rev. Iberoam. Polímeros, ISSNe 0121-6651, Vol. 17, No . 6, 2016, págs. 266-276, vol. 17, no. 6, pp. 266–276, 2016, Accedido: Dec. 06, 2022. [En línea]. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5726364&info=resumen&idi oma=ENG.[39] “Macroscope digital para medición 3D / Serie VR-3000 - KEYENCE.” https://es.industryarena.com/keyence/productos/microscopios-para-elprocesamiento-de-imagenes-digitales--2761/macroscope-digital-paramedicion-3d-serie-vr-3000--13228 (Accedido Dec. 06, 2022).[40] “Materiales de impresión 3D de alta precisión para laboratorios y consultas dentales.” https://formlabs.com/latam/materials/dental/#Surgical Guide Resin (Accedido Dec. 06, 2022).[41] “Dental Non-Castable UV Resin – ANYCUBIC 3D Printing.” https://www.anycubic.com/products/dental-non-castable-uv-resin-for-photonseries (Accedido Dec. 06, 2022).[42] O. D. Ribero Vargas, “Impresora 3D por estereolitografía,” 2018.[43] L. Corporation, “‘Easy 3D Printing Unpacking with Estane® 3D TPU M95A,’” 31 de marzo 2021, 2021. https://www.youtube.com/watch?v=tKIjyBVJSFA (Accedido Dec. 06, 2022).[44] N. Roxhed, T. C. Gasser, P. Griss, G. A. Holzapfel, y G. Stemme, “Penetration-enhanced ultrasharp microneedles and prediction on skin interaction for efficient transdermal drug delivery,” J. Microelectromechanical Syst., vol. 16, no. 6, pp. 1429–1440, Dec. 2007, doi: 10.1109/JMEMS.2007.907461.[45] S. J. Bao, D. L. Xie, J. P. Zhang, W. R. Chang, y D. C. Liang, “Crystal structure of desheptapeptide(B24-B30)insulin at 1.6 Å resolution: Implications for receptor binding,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 94, no. 7, pp. 2975– 2980, Apr. 1997, doi: 10.1073/PNAS.94.7.2975/ASSET/79E6A58B-AAF6- 48EF-B44B-C1988D707433/ASSETS/GRAPHIC/PQ0770056006.JPEG.[46] J. García, I. Ríos, y F. F. Rico, “Design and Analyses of a Transdermal Drug Delivery Device (TD3) †,” Sensors (Basel)., vol. 19, no. 23, Dec. 2019, doi: 10.3390/S19235090.[47] X. Zhang y Z. Zhang, “Microfluidic Passive Flow Regulatory Device with an Integrated Check Valve for Enhanced Flow Control,” Micromachines, vol. 10, no. 10, Oct. 2019, doi: 10.3390/MI10100653.[48] X. Zhang y A. E. Oseyemi, “Microfluidic Passive Valve with Ultra-Low Threshold Pressure for High-Throughput Liquid Delivery,” Micromachines, vol. 10, no. 12, Dec. 2019, doi: 10.3390/MI10120798.[49] N. TESLA, “Nikola Tesla U.S. Patent 1,329,559 - Valvular Conduit,” 1920.[50] J. D. Fairley, S. M. Thompson, y D. Anderson, “Numerical Investigation of Multistaged Tesla Valves,” undefined, vol. 91, pp. 113–124, 2014, doi: 10.1115/1.4026620.[51] I. de Souza, “Válvula de tesla e sua eficácia no escoamento de fluídos newtonianos: uma simulação,” 2021.[52] V. Hessel, H. Löwe, and F. Schönfeld, “Micromixers—a review on passive and active mixing principles,” Chem. Eng. Sci., vol. 60, no. 8–9, pp. 2479–2501, Apr. 2005, doi: 10.1016/J.CES.2004.11.033.[53] S. Hossain and K. Y. Kim, “Mixing Performance of a Serpentine Micromixer with Non-Aligned Inputs,” Micromachines 2015, Vol. 6, Pages 842-854, vol. 6, no. 7, pp. 842–854, Jul. 2015, doi: 10.3390/MI6070842.[54] G. Tomaras, C. R. Kothapalli, and P. S. Fodor, “Serpentine Micromixers Using Extensional Mixing Elements,” Micromachines, vol. 13, no. 10, 2022, doi: 10.3390/mi13101785.[55] S. C. Leigh, A. P. Summers, S. L. Hoffmann, y D. P. German, “Shark spiral intestines may operate as Tesla valves,” Proceedings. Biol. Sci., vol. 288, no. 1955, Jul. 2021, doi: 10.1098/RSPB.2021.1359Comunidad generalPublicationhttps://scholar.google.com/citations?user=zxVYtU0AAAAJ&hl=envirtual::1789-10000-0002-9331-0491virtual::1789-1https://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0000895857virtual::1789-12bf30a66-1e41-42a5-8415-189ea7ccdfa8virtual::1789-12bf30a66-1e41-42a5-8415-189ea7ccdfa8virtual::1789-1ORIGINALT10582_Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina.pdfT10582_Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina.pdfTexto archivo completo del trabajo de grado, PDFapplication/pdf1073099https://red.uao.edu.co/bitstreams/253784a4-7f91-4ada-ae1c-3a255a4fde94/download5470ce3c6879e082c74d767dfa39f8caMD51TA10582_Autorización trabajo de grado.pdfTA10582_Autorización trabajo de grado.pdfAutorización publicación del trabajo de gradoapplication/pdf387661https://red.uao.edu.co/bitstreams/da373ba0-5a6f-46c5-96ca-e5369905c7cc/downloadefbae23d24e09db20e8e2b5e0169229bMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81665https://red.uao.edu.co/bitstreams/b6fded7a-72c0-440f-948c-66e307a437b4/download20b5ba22b1117f71589c7318baa2c560MD53TEXTT10582_Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina.pdf.txtT10582_Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina.pdf.txtExtracted texttext/plain112197https://red.uao.edu.co/bitstreams/28e29476-113c-4ed5-a69d-9adc3a828c24/download5787b79f2fbb0523d3d087c739b889d5MD54TA10582_Autorización trabajo de grado.pdf.txtTA10582_Autorización trabajo de grado.pdf.txtExtracted texttext/plain4066https://red.uao.edu.co/bitstreams/1912bd5d-5876-4504-92e8-05064b8f4f18/downloadb54b13513d659431528392ed734404e3MD56THUMBNAILT10582_Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina.pdf.jpgT10582_Fabricación de un arreglo de microcanales y microválvula basado en impresión 3d para la dosificación de insulina.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg6323https://red.uao.edu.co/bitstreams/026c4347-a48e-499d-a508-603dc4189f18/download6177b773218ab39131d578e2f00c1d06MD55TA10582_Autorización trabajo de grado.pdf.jpgTA10582_Autorización trabajo de grado.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg14025https://red.uao.edu.co/bitstreams/7233d13c-106b-4c97-858d-59f7fb0f2107/download0197d1c86bde33b9116c162742200a0cMD5710614/14606oai:red.uao.edu.co:10614/146062024-03-13 09:16:59.669https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Derechos reservados - Universidad Autónoma de Occidente, 2023open.accesshttps://red.uao.edu.coRepositorio Digital Universidad Autonoma de Occidenterepositorio@uao.edu.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