Estudio de la participación de ribonucleasas y defensinas en la resistencia natural a la infección por el VIH-1- (2010)
La patogénesis de la infección por el VIH-1 es compleja y depende de múltiples factores, tanto virales como del hospedero. Con base en el tiempo promedio en que desarrollan SIDA, los individuos infectados se clasifican como progresores rápidos, típicos y lentos o no progresores. Adicionalmente, estudios epidemiológicos demostraron la existencia de individuos quienes, a pesar de tener un alto riesgo de adquirir el VIH-1, no presentan evidencia clínica ni serológica de infección. Este grupo se conoce como Expuestos Seronegativos (ESN), el cual incluye personas que han tenido contactos sexuales repetidos sin protección con individuos seropositivos (SP), usuarios de drogas intravenosas y neonatos de madres seropositivas, entre otros. Los individuos progresores lentos o no progresores así como los ESN hacen evidente la existencia de mecanismos de resistencia natural a la infección. Estos mecanismos incluyen, la mutación delta 32; diferencias en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el binomio madre-hijo; presencia de alelos específicos del CMH; variantes génicas en el sistema de quimioquinas y mecanismos inmunológicos. Sin embargo, estos factores en conjunto no explican completamente la resistencia observada en los ESN, sugiriendo la existencia de mecanismos adicionales. Recientemente, han cobrado importancia factores solubles que muestran gran capacidad antiviral, bien sea como función primaria o efecto "accidental". Esto ha llevado a proponer un nuevo modelo de inmunidad antiviral, que implica la supresión de la replicación viral sin eliminar la célula infectada y que podría potenciar los mecanismos celulares específicos anti-VIH-1. Se ha reportado un número significativo de factores solubles producidos por diversas células, incluso fuera del sistema inmune, con capacidad de inhibir la replicación del VIH-1 en diferentes etapas del ciclo de vida. Entre estos factores se destacan las Alfa y Beta defensinas y las Ribonucleasas (RNasas). Los mecanismos a través de los cuales estos factores ejercen un efecto antiviral aún no están claramente definidos. El objetivo de esta investigación es determinar la participación de Alfa y Beta defensinas y de las RNasas en la resistencia natural a la infección por el VIH-1. Se estudiará la expresión del RNAm por RT-PCR en tiempo real para cada uno de los factores antes descritos, en epitelio genital y oral de individuos ESN, individuos SP y de controles sanos. Para la búsqueda del mecanismo antiviral de defensinas y RNAsas, se estudiará el efecto que cada uno de ellos tiene sobre: i) la entrada del virus; ii) la producción de progenie viral y iii) la capacidad infecciosa de los viriones, mediante la utilización de diferentes líneas celulares y virus recombinantes. Igualmente, se explorará por medio de un modelo de simulación de Monte Carlo, basado en información disponible en la literatura y en los datos de algunas parejas discordantes del estudio, el efecto modulador en individuos ESN de otros factores de transmisibilidad como la carga viral, recuento de linfocitos T CD4+, tropismo viral, presencia de la mutación delta 32 y de distintos polimorfismos en el promotor de CCR5.