Estudio terapéutico de la atorvastatina contra la lesión cerebrovascular: perspectiva de protección sináptica. (2012)
Anualmente 15 millones de personas en el mundo sufren un infarto cerebral; de estos, 5 millones mueren y otros 5 millones quedan incapacitados permanentemente. El infarto cerebral es común en personas mayores de 40 años con factores de riesgo tales como tabaquismo, presión sanguínea elevada, altos niveles de homocisteína, diabetes, aterosclerosis, cardiopatías concomitantes y factores genéticos entre otros. En Colombia el infarto cerebral representa la tercera causa de muerte en hombres entre 45 a 64 años y la segunda en mujeres de la misma edad, después de las enfermedades isquémicas del corazón y los homicidios. Estos datos dramáticos llaman la atención sobre la importancia de las enfermedades cerebrovasculares que constituyen un serio problema de salud pública a nivel mundial y la imperiosa necesidad de buscar nuevas alternativas terapéuticas. Entre los medicamentos más promisorios frente a la isquemia cerebral, las estatinas son quizá las que ofrecen mayores expectativas, posiblemente por sus múltiples efectos benéficos. Se sabe que estos fármacos, inhiben selectivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA la cual participa en la síntesis del colesterol y de los intermediarios isoprenoides, siendo utilizadas en el tratamiento de pacientes hipercolesterolémicos y trombóticos, gracias a su capacidad de reducción en los niveles plasmáticos de la forma LDL del colesterol (CHO). Adicionalmente se han descrito ampliamente los efectos pleiotrópicos independientes de la reducción en la síntesis del CHO como la prevención del infarto cerebral, aumento del flujo sanguíneo, la angiogénesis, y la cantidad y actividad de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); sin efectos secundarios indeseados. Sin embargo, no se conoce claramente cómo participan en los procesos de neuroprotección; ni cómo participan en reparación cerebral, cuyo conocimiento, facilitaría establecer de manera dirigida dianas terapéuticas según la ventana temporal posterior a la isquemia. Nuestros estudios preliminares nos han permitido concluir, que las estatinas reducen el volumen de infarto, disminuyen la perdida neuronal, con efectos sobre proteínas involucradas en plasticidad y supervivencia neuronal. Sin embargo, un paso obligatorio y determinante es continuar con la evaluación de los efectos bioquímicos, celulares y tisulares de las estatinas sobre la sinapsis, la interacción de proteínas de adhesión sináptica (Beta-catenina, alfa-catenina, P120 catenina, N-cadherina, PSD95, sinapsina), proteínas del citoesqueleto (tau, cdk5, GSK3Beta, Rho GTPasas,actina) y subunidades de receptores ionotrópicos (GluR1-4 de AMPA; NR1-NR4 de NMDA), con el fin de analizar el papel de las estatinas en un tratamiento posterior al daño isquémico. Así nuestro objetivo general, será Definir la acción terapéutica de la atorvastatina sobre la conectividad y funcionalidad sináptica en un modelo in vivo de isquemia cerebral en rata y en un modelo in vitro de toxicidad por glutamato en cultivos primarios neuronales. Considerando que los pacientes presentan una ventana de tiempo variable transcurrido desde el inicio del infarto cerebral hasta que éste llega al hospital y es intervenido, nuestro estudio, podría parcialmente ayudar a vislumbrar dianas terapéuticas, en las cuales las estatinas no solo son protectoras sino neurorreparadoras y permitan abordar los problemas crónicos y subagudos con esta misma terapia.