Permeabilización de las membranas mitocondriales y de la membrana plasmática celular con los péptidos anti-tumorales. (2012)
Las tasas de mortalidad por enfermedades del aparato circulatorio, por afecciones perinatales y cáncer son más altas que por otras enfermedades, según la estadística mundial. Los estudios epidemiológicos del Instituto Nacional de Cancerología de Colombia indican que el cáncer es un problema creciente de salud pública en el país, con importantes repercusiones tanto en el bienestar de la población, como en la actividad productiva y en el costo del sistema sanitario. Hasta la última década, la búsqueda de drogas anti-tumorales ha sido más que todo de carácter empírico. Finalizando el siglo XX, se han acumulado evidencias de que las mitocondrias, organelos intracelulares formadas por dos membranas y destinadas en las células al suministro de energía, juegan también un papel primordial en la muerte celular programada, la apoptosis. Esto es debido a que el citocromo c y algunos otros factores, que normalmente se encuentran en el espacio entre las membranas mitocondriales, son capaces de iniciar la muerte celular al salir al citosol, activando a las caspasas y llevando finalmente a la destrucción del ADN nuclear. En esta época, las mitocondrias se convierten en un blanco para desarrollar drogas de diferentes clases con el fin de inducir la apoptosis en las células cancerosas por medio de la permeabilización de las membranas mitocondriales. Últimamente fueron diseñados varios péptidos policatiónicos que poseen la capacidad de penetrar a través de la membrana plasmática y luego permeabilizar las membranas mitocondriales, causando la muerte de las células tumorales. Se están desarrollando las tecnologías de cómo aplicarlos para el tratamiento de los tumores. Estos ejemplos generan la expectativa de obtener en el futuro drogas anti-tumorales de una nueva generación. Nosotros hemos diseñado varios péptidos biológicamente activos, uno de los cuales es el péptido policatiónico BTM-P1 con actividad antimicrobiana, que fue patentado en EEUU y en Colombia. Según datos preliminares obtenidos en nuestro laboratorio para respaldar el presente proyecto, el péptido BTM-P1 es capaz de permeabilizar las membranas mitocondriales en una concentración hasta 10-20 veces menos que los péptidos policatiónicos anti-tumorales recientemente diseñados y sintetizados en Harvard Medical School, laboratorio del Dr. Tung. Además, hemos observado que estos mismos péptidos, recibidos directamente de Harvard Medical School, afectan a las mitocondrias aisladas en una buena concordancia con su actividad anti-tumoral reportada: los péptidos diseñados para penetrar a través de la membrana plasmática e inducir la apoptosis en células cancerosas resultaron también más activos en la permeabilización directa de las mitocondrias del hígado de rata. Hemos notado que algunos de estos péptidos causan la agregación de mitocondrias, esto se debería estudiar como un aspecto adicional y posiblemente importante para la inducción de la muerte celular. Las observaciones mencionadas y la literatura actual en el área, demuestran que el estudio de los efectos directos de los péptidos policatiónicos sobre las membranas mitocondriales es indispensable para aclarar las características esenciales de su actividad anti-tumoral, y de esta manera contribuir en el desarrollo de nuevas tecnologías de tratamiento del cáncer. El objetivo del presente proyecto es aclarar el mecanismo de la permeabilización de las membranas mitocondriales con los péptidos anti-tumorales conocidos, estudiando sus efectos directos sobre las mitocondrias aisladas y sobre la membrana plasmática celular y, con base en éstos nuevos conocimientos, avanzar en el desarrollo de péptidos mucho más activos utilizando para su evaluación el modelo mitocondrial-celular.