Papel del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas C (PDGF-CC) sobre mecanismos celulares asociados a un modelo de disfunción endotelial inducida por alta concentración de D-glucosa

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte a nivel mundial. Uno de los factores de riesgo asociados a la aparición de estas enfermedades es el aumento anormal de los niveles de glucosa en plasma (hiperglicemia) que ocurre en pacientes con enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus. Una característica común a todas las patologías vasculares es la presencia de un fenotipo endotelial alterado, conocida como disfunción endotelial; en pacientes diabéticos, esta condición ha sido atribuida a las condiciones de resistencia a la insulina e hiperglicemia. La hiperglicemia induce disfunción endotelial por aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno citosólicas, y principalmente, en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. En este contexto, la búsqueda de moléculas exógenas o endógenas que protejan al endotelio vascular de los efectos dañinos producidos por la hiperglicemia se establece como un campo amplio en investigación para el hallazgo de blancos terapéuticos importantes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Publicaciones recientes proponen a PDGF-C como una nueva molécula que ejerce múltiples efectos positivos sobre células endoteliales, principalmente en procesos de angiogénesis e incluso en condiciones de diabetes; sin embargo, sus efectos sobre otros mecanismos asociados a disfunción endotelial no están completamente descritos. Por lo anterior, el objetivo de este estudio fue determinar el efecto de PDGF-C sobre las alteraciones deletéreas inducidas por altos niveles de D-glucosa en células endoteliales, entre los que se incluyeron: estrés oxidativo y evaluación de la expresión del factor de transcripción Nrf-2 involucrado en respuesta antioxidante, modulación de la red mitocondrial asociada a la expresión de proteínas de fusión y fisión, activación de la sintasa de óxido nítrico endotelial y producción de óxido nítrico, producción de endotelina-1 y evaluación de las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK asociadas a la producción de este vasodilatador y vasoconstrictor, respectivamente. Los resultados de este estudio indican que PDGF-C redujo la producción de ROS mitocondrial inducida por alta concentración de D-glucosa y que este efecto estuvo asociado al aumento en la expresión y actividad de la enzima antioxidante SOD2; en las mismas condiciones, PDGF-C redujo la expresión relativa del gen Keap1, involucrado en la retención de Nrf2 en el citoplasma. PDGF-C atenuó la fragmentación de la red mitocondrial inducida por alta concentración de D-glucosa, indujo la expresión de la proteína de fusión mitocondrial OPA1 y moduló la fosforilación de los residuos Ser616 y Ser637 de la proteína de fisión DRP1, conocidos por promover y atenuar la fisión mitocondrial, respectivamente. PDGF-C indujo la activación de eNOS por fosforilación del residuo Ser1177; sin embargo, no se observó fosforilación de Akt ni producción de NO inducida por PDGF-C. PDGF-C moduló la fosforilación de las proteínas ERK1/2 y disminuyó los niveles de ET-1, producidos en condiciones de alta D-glucosa. Estos resultados sugieren que PDGF-C puede ser considerado un blanco terapéutico prometedor en patologías cardiovasculares asociadas a patologías metabólicas como la diabetes mellitus, ya que ejerce un papel reparador sobre los efectos deletéreos que altas concentraciones de glucosa inducen sobre el endotelio vascular.

• Autores: Grismaldo Rodríguez, Mabel Adriana
• Tipo de recurso: Doctoral thesis
• Fecha de publicación: 2021
• Institución: Pontificia Universidad Javeriana
• Repositorio: Repositorio Universidad Javeriana
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repository.javeriana.edu.co:10554/60515
• Acceso en línea: http://hdl.handle.net/10554/60515; https://doi.org/10.11144/Javeriana.10554.60515
• Palabra clave: Alta glucosa; PDGF-CC; Disfunción endotelial; Estrés oxidativo; Mitocondria; High glucose; PDGF-CC; Endothelial dysfunction; Oxidative stress; Mitochondria; Doctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicas; Estrés oxidativo; Mitocondria
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