Identificación del perfil mutacional en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con cancer de mama y de ovario familiar en población Afrocolombiana
El cáncer de mama es un problema de salud pública a nivel mundial, además de ser el cáncer más frecuente en población colombiana, con tasas de incidencia y mortalidad, para el 2020 de 25.7% (15.509 nuevos casos) y de 15.7% (4.411) de muertes en mujeres por esta enfermedad. Aproximadamente entre 5%-1...
- Autores:
-
Vargas Castellanos, Elizabeth
- Tipo de recurso:
- Doctoral thesis
- Fecha de publicación:
- 2021
- Institución:
- Pontificia Universidad Javeriana
- Repositorio:
- Repositorio Universidad Javeriana
- Idioma:
- spa
- OAI Identifier:
- oai:repository.javeriana.edu.co:10554/55729
- Palabra clave:
- BRCA1
BRCA2
Cáncer de mama
Cáncer de ovario
Afrocolombiano
BRCA1
BRCA2
Breast cancer
Ovarian cancer
Afrocolombian
Doctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicas
Neoplasias de la mama - Quibdó (Colombia)
Neoplasmas ováricos - Quibdó (Colombia)
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BRCA1 BRCA2 Cáncer de mama Cáncer de ovario Afrocolombiano BRCA1 BRCA2 Breast cancer Ovarian cancer Afrocolombian Doctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicas Neoplasias de la mama - Quibdó (Colombia) Neoplasmas ováricos - Quibdó (Colombia) Afrocolombianos - Quibdó (Colombia) |
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El cáncer de mama es un problema de salud pública a nivel mundial, además de ser el cáncer más frecuente en población colombiana, con tasas de incidencia y mortalidad, para el 2020 de 25.7% (15.509 nuevos casos) y de 15.7% (4.411) de muertes en mujeres por esta enfermedad. Aproximadamente entre 5%-10% de todos los canceres de mama en mujeres están asociados con susceptibilidad heredada debido a los dos genes más importantes que son BRCA1 y BRCA2. La contribución de estos dos genes al cáncer de mama o de ovario hereditario en población colombiana ha sido evaluada mediante dos estudios preliminares realizados en población blanca/mestiza. Las diferencias en la frecuencia y el espectro de las mutaciones en los genes BRCA1/2 muestran una variación considerable entre los grupos étnicos. Sin embargo, sólo se dispone de datos limitados sobre la contribución de las mutaciones en los genes BRCA1/2 en el cáncer de mama/ovario hereditario en población africana y actualmente no hay información sobre la población afrocolombiana. Por lo tanto, es necesario investigaciones adicionales sobre los factores genéticos que contribuyen al cáncer de mama y/o ovario en las familias colombianas de ascendencia africana, lo que permitirá la detección de mutaciones para guiar la prevención y la terapia, considerando que Colombia es el segundo país con mayor diversidad étnica en las Américas, después de Brasil. Por tal motivo, este proyecto de investigación se constituye en el primer estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2 en población Afrocolombiana, el cual permitirá determinar las bases moleculares del cáncer de mama y de ovario hereditario para este grupo poblacional. El análisis de las regiones codificantes de los genes BRCA1/2 en las 60 familias Afrocolombianas con cáncer de mama y de ovario, se realizó mediante secuenciación de siguiente generación (NGS) para la identificación de mutaciones de pequeño rango y amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples para la identificación de grandes re-arreglos genómicos. En total se identificaron cinco mutaciones patogénicas de línea germinal, incluida una nueva mutación, que comprende cuatro en el gen BRCA1 y una en el gen BRCA2. La prevalencia de mutaciones fue del 3.9% (2/51) en las familias afectadas por el cáncer de mama y del 33.3% (3/9) en familias afectadas por cáncer de mama y de ovario. El análisis de haplotipo de dos portadores de la mutación BRCA2_c.2701delC (un paciente con cáncer de mama afrocolombiano y uno previamente identificado blanco/mestizo colombiano) sugiere un ancestro común. Nuestros datos mostraron que 2/5 (40%) mutaciones son compartidas por poblaciones blancas/mestizas colombianas y afrocolombianas. Estos resultados proponen que estas dos poblaciones están estrechamente relacionadas. Sin embargo, se observaron variaciones en el espectro mutacional BRCA1/2 entre subgrupos afrocolombianos de diferentes regiones del país, lo que sugiere que es necesario desarrollar estrategias específicas de evaluación de riesgos genéticos entre diferentes grupos étnicos de Colombia. |
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessDe acuerdo con la naturaleza del uso concedido, la presente licencia parcial se otorga a título gratuito por el máximo tiempo legal colombiano, con el propósito de que en dicho lapso mi (nuestra) obra sea explotada en las condiciones aquí estipuladas y para los fines indicados, respetando siempre la titularidad de los derechos patrimoniales y morales correspondientes, de acuerdo con los usos honrados, de manera proporcional y justificada a la finalidad perseguida, sin ánimo de lucro ni de comercialización. De manera complementaria, garantizo (garantizamos) en mi (nuestra) calidad de estudiante (s) y por ende autor (es) exclusivo (s), que la Tesis o Trabajo de Grado en cuestión, es producto de mi (nuestra) plena autoría, de mi (nuestro) esfuerzo personal intelectual, como consecuencia de mi (nuestra) creación original particular y, por tanto, soy (somos) el (los) único (s) titular (es) de la misma. Además, aseguro (aseguramos) que no contiene citas, ni transcripciones de otras obras protegidas, por fuera de los límites autorizados por la ley, según los usos honrados, y en proporción a los fines previstos; ni tampoco contempla declaraciones difamatorias contra terceros; respetando el derecho a la imagen, intimidad, buen nombre y demás derechos constitucionales. Adicionalmente, manifiesto (manifestamos) que no se incluyeron expresiones contrarias al orden público ni a las buenas costumbres. En consecuencia, la responsabilidad directa en la elaboración, presentación, investigación y, en general, contenidos de la Tesis o Trabajo de Grado es de mí (nuestro) competencia exclusiva, eximiendo de toda responsabilidad a la Pontifica Universidad Javeriana por tales aspectos. Sin perjuicio de los usos y atribuciones otorgadas en virtud de este documento, continuaré (continuaremos) conservando los correspondientes derechos patrimoniales sin modificación o restricción alguna, puesto que, de acuerdo con la legislación colombiana aplicable, el presente es un acuerdo jurídico que en ningún caso conlleva la enajenación de los derechos patrimoniales derivados del régimen del Derecho de Autor. De conformidad con lo establecido en el artículo 30 de la Ley 23 de 1982 y el artículo 11 de la Decisión Andina 351 de 1993, "Los derechos morales sobre el trabajo son propiedad de los autores", los cuales son irrenunciables, imprescriptibles, inembargables e inalienables. En consecuencia, la Pontificia Universidad Javeriana está en la obligación de RESPETARLOS Y HACERLOS RESPETAR, para lo cual tomará las medidas correspondientes para garantizar su observancia.http://purl.org/coar/access_right/c_abf2Torres López, Diana MaríaVillegas, VictoriaVargas Castellanos, ElizabethPerdomo, SandraForero, MaribelCruz, PaolaOssa, Carlos AndresRangel Jimenez, Nelsón EnriqueColombiaQuibdó (Colombia)San Andrés (Colombia)2021-08-03T15:00:41Z2021-08-03T15:00:41Z2021-06-30http://hdl.handle.net/10554/55729https://doi.org/10.11144/Javeriana.10554.55729instname:Pontificia Universidad Javerianareponame:Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javerianarepourl:https://repository.javeriana.edu.coEl cáncer de mama es un problema de salud pública a nivel mundial, además de ser el cáncer más frecuente en población colombiana, con tasas de incidencia y mortalidad, para el 2020 de 25.7% (15.509 nuevos casos) y de 15.7% (4.411) de muertes en mujeres por esta enfermedad. Aproximadamente entre 5%-10% de todos los canceres de mama en mujeres están asociados con susceptibilidad heredada debido a los dos genes más importantes que son BRCA1 y BRCA2. La contribución de estos dos genes al cáncer de mama o de ovario hereditario en población colombiana ha sido evaluada mediante dos estudios preliminares realizados en población blanca/mestiza. Las diferencias en la frecuencia y el espectro de las mutaciones en los genes BRCA1/2 muestran una variación considerable entre los grupos étnicos. Sin embargo, sólo se dispone de datos limitados sobre la contribución de las mutaciones en los genes BRCA1/2 en el cáncer de mama/ovario hereditario en población africana y actualmente no hay información sobre la población afrocolombiana. Por lo tanto, es necesario investigaciones adicionales sobre los factores genéticos que contribuyen al cáncer de mama y/o ovario en las familias colombianas de ascendencia africana, lo que permitirá la detección de mutaciones para guiar la prevención y la terapia, considerando que Colombia es el segundo país con mayor diversidad étnica en las Américas, después de Brasil. Por tal motivo, este proyecto de investigación se constituye en el primer estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2 en población Afrocolombiana, el cual permitirá determinar las bases moleculares del cáncer de mama y de ovario hereditario para este grupo poblacional. El análisis de las regiones codificantes de los genes BRCA1/2 en las 60 familias Afrocolombianas con cáncer de mama y de ovario, se realizó mediante secuenciación de siguiente generación (NGS) para la identificación de mutaciones de pequeño rango y amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples para la identificación de grandes re-arreglos genómicos. En total se identificaron cinco mutaciones patogénicas de línea germinal, incluida una nueva mutación, que comprende cuatro en el gen BRCA1 y una en el gen BRCA2. La prevalencia de mutaciones fue del 3.9% (2/51) en las familias afectadas por el cáncer de mama y del 33.3% (3/9) en familias afectadas por cáncer de mama y de ovario. El análisis de haplotipo de dos portadores de la mutación BRCA2_c.2701delC (un paciente con cáncer de mama afrocolombiano y uno previamente identificado blanco/mestizo colombiano) sugiere un ancestro común. Nuestros datos mostraron que 2/5 (40%) mutaciones son compartidas por poblaciones blancas/mestizas colombianas y afrocolombianas. Estos resultados proponen que estas dos poblaciones están estrechamente relacionadas. Sin embargo, se observaron variaciones en el espectro mutacional BRCA1/2 entre subgrupos afrocolombianos de diferentes regiones del país, lo que sugiere que es necesario desarrollar estrategias específicas de evaluación de riesgos genéticos entre diferentes grupos étnicos de Colombia.AfrocolombianosBreast cancer is a global public health problem and is the most frequent cancer in the Colombian population, with incidence and mortality rates, for 2020 of 25.7% (15,509 new cases) and 15.7% (4,411) deaths in women from this disease. Approximately 5-10% of all breast cancers in women are associated with inherited susceptibility due to the two most important genes that are BRCA1 and BRCA2 (BRCA1/2). Pathogenic germline mutations in the BRCA1/2 genes contribute to hereditary breast/ovarian cancer in white/mestizo Colombian women. The differences in the frequency and spectrum of mutations in BRCA1/2 genes show considerable variation among ethnic groups. However, only limited data on the contribution of BRCA1/2 mutations to hereditary breast/ovarian cancer in the African population are currently available and there is no information on the Afro-Colombian population. Therefore, more research of the genetic factors contributing to breast and/or ovarian cancer in Colombian families of African descent is needed, which will enable the detection of mutations to guide prevention and therapy, considering that Colombia is the second most ethnically diverse country in the Americas, after Brazil. For this reason, this research is the first study of mutations in the genes BRCA1/2 in the Afro-Colombian population, which will determine the molecular bases of hereditary breast and ovarian cancer for this population group. Mutation screening of the complete BRCA1/2 genes for small-scale mutations and large genomic alterations was performed in these families using next-generation sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification analysis. Five pathogenic germline mutations, including one novel mutation, were identified, comprising four in BRCA1 and one in BRCA2. The prevalence of BRCA1/2 mutations was 3.9% (2/51) in female breast cancer-affected families and 33.3% (3/9) in those affected by both breast and ovarian cancer. Haplotype analysis of two BRCA2_c.2701delC carriers (one Afro-Colombian and one previously identified white/mestizo Colombian breast cancer patient) suggested that the mutation arose in a common ancestor. Our data showed that 2/5 (40%) mutations are shared by white/mestizo Colombian and Afro-Colombian populations. This suggests that these two populations are closely related. Nevertheless, variations in the BRCA1/2 mutational spectrum among Afro-Colombian subgroups from different regions of the country were observed, suggesting that specific genetic risk assessment strategies need to be developed in these different ethnic groups from Colombia.Doctor en Ciencias BiológicasDoctoradohttps://orcid.org/0000-0003-4007-1711PDFapplication/pdfspaPontificia Universidad JaverianaDoctorado en Ciencias BiológicasFacultad de CienciasBRCA1BRCA2Cáncer de mamaCáncer de ovarioAfrocolombianoBRCA1BRCA2Breast cancerOvarian cancerAfrocolombianDoctorado en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicasNeoplasias de la mama - Quibdó (Colombia)Neoplasmas ováricos - Quibdó (Colombia)Afrocolombianos - Quibdó (Colombia)Identificación del perfil mutacional en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con cancer de mama y de ovario familiar en población AfrocolombianaIdentification of the mutational profile in the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with breast and familial ovarian cancer in the Afro-Colombian populationTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:eu-repo/semantics/doctoralThesisORIGINALTESIS DE DOCTORADO Final 31.07.21.pdfTESIS DE DOCTORADO Final 31.07.21.pdfDocumentoapplication/pdf2866649http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/2/TESIS%20DE%20DOCTORADO%20Final%2031.07.21.pdf925e5c2d799028e56ec52db3c71c74b5MD52open accessThe Oncologist-2018-Vargas-theoncologist.2018-0346.pdfThe Oncologist-2018-Vargas-theoncologist.2018-0346.pdfArtículo1application/pdf332009http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/4/The%20Oncologist-2018-Vargas-theoncologist.2018-0346.pdf15432a943e20c88e699cb34ee43e1550MD54open accessArticulo2.pdfArticulo2.pdfArtículo 2application/pdf1478137http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/10/Articulo2.pdf83d27a1e8bb184f0b330ea0899f49edaMD510open accessCarta_de_autorizacion Biblioteca.pdfCarta_de_autorizacion Biblioteca.pdfLicencia de usoapplication/pdf215312http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/1/Carta_de_autorizacion%20%20Biblioteca.pdfbfec8d031bd9bf557a90aeb9ea0615a2MD51metadata only accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82603http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/3/license.txt2070d280cc89439d983d9eee1b17df53MD53open accessTHUMBNAILTESIS DE DOCTORADO Final 31.07.21.pdf.jpgTESIS DE DOCTORADO Final 31.07.21.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg5384http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/6/TESIS%20DE%20DOCTORADO%20Final%2031.07.21.pdf.jpg2c4696c18484f08a7d9c67ee9f632871MD56open accessThe Oncologist-2018-Vargas-theoncologist.2018-0346.pdf.jpgThe Oncologist-2018-Vargas-theoncologist.2018-0346.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg14690http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/7/The%20Oncologist-2018-Vargas-theoncologist.2018-0346.pdf.jpgeaf3d0c39abcd8e7a9fcf9285029b552MD57open accessSegundo Articulo The oncologist.pdf.jpgSegundo Articulo The oncologist.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg9300http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/8/Segundo%20Articulo%20The%20oncologist.pdf.jpg5188a3cddb0d671287c70a47beb9cc37MD58open accessCarta_de_autorizacion Biblioteca.pdf.jpgCarta_de_autorizacion Biblioteca.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg6769http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/9/Carta_de_autorizacion%20%20Biblioteca.pdf.jpg2d7b9622ec289c8ff39d879433f69356MD59open accessArticulo2.pdf.jpgArticulo2.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg9300http://repository.javeriana.edu.co/bitstream/10554/55729/11/Articulo2.pdf.jpg5188a3cddb0d671287c70a47beb9cc37MD511open access10554/55729oai:repository.javeriana.edu.co:10554/557292022-04-29 11:53:00.955Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javerianarepositorio@javeriana.edu.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 |