Reconstrucción a escala genómica de una red metabolica de neurona : una aplicación al estudio de las lesiones traumaticas cerebrales

Las neuronas junto con las células gliales, son los grupos celulares más abundantes del sistema nervioso central, caracterizadas por la capacidad de recibir y transmitir información a través del mecanismo de la sinapsis, además dependiendo del efecto que generan, se clasifican en excitatorias, inhibidoras o moduladoras (Schreiner et al., 2017). La sinapsis neuronal, de igual manera requiere un alto consumo energético, razón por la cual el mantenimiento homeostático de los requerimientos metabólicos como oxígeno y glucosa resulta fundamental para la función normal (Yellen, 2018). Sin embargo, ante condiciones de deterioro neuronal, uno de los primeros compromisos incluye la disfunción subyacente en el metabolismo energético mitocondrial desencadenando procesos patológicos (Lang et al., 2014; Schon & Manfredi, 2003). En condiciones isquémicas como en la Lesión Cerebral Traumática (LCT) el suministro neuronal de glucosa y oxigeno se ve restringido debido a las lesiones hemorrágicas, lo cual conduce en un lapso de días hasta incluso semanas a un progresivo deterioro de la función neuronal. Se han propuesto múltiples aproximaciones experimentales con el fin de estudiar y entender las alteraciones metabólicas que ocurren luego de las primeras etapas de la LCT, las lesiones secundarias luego del primer impacto se han relacionado con procesos degenerativos como toxicidad por glutamato, aumento de estrés oxidativo, hipoxia-isquemia, inflamación y edema (Blennow et al., 2016). Sin embargo, la dificultad para diagnosticar y tratar oportunamente un paciente con LCT se ve restringida por la falta de conocimiento sobre los mecanismos subyacentes a la fisiopatología de la enfermedad. Si bien la ineficacia de las terapias actuales puede estar relacionada con la comprensión de la dinámica de desarrollo de la enfermedad, también puede deberse al tipo de modelos que se utilizan para su estudio, razón por la cual, durante las últimas décadas se han desarrollado modelos computacionales del metabolismo de células cerebrales, estos modelos se caracterizan por recopilar información acerca de las principales vías metabólicas involucradas en la homeostasis celular. De esta forma se crea un escenario óptimo que permite simular diferentes condiciones celulares. Por esta razón, el principal objetivo de este trabajo fue desarrollar un modelo a escala genómica del metabolismo de una neurona que permitiera simular condiciones patológicas como una LCT. El desarrollo del modelo se realizó a partir de las anotaciones del genoma obtenido de muestras de tejido neuronal y una revisión exhaustiva de literatura y bases de datos con el objetivo de integrar la mayor cantidad posible de información acerca de las reacciones, metabolitos, enzimas y genes involucrados. Para simular el estado de LCT, se utilizó el algoritmo MADE, el cual permitió integrar la información de un set de datos transcriptomicos de pacientes post-mortem que habían sufrido LCT. El resultado fue un modelo de neurona humana con un total de 3892 metabolitos, 810 enzimas y 2451 genes vinculados a 4433 reacciones divididas en ocho compartimentos: extracelular, citoplasma, mitocondrias, retículo endoplásmico, aparato de Golgi, lisosoma, peroxisoma y núcleo. Este modelo permite la predicción de las principales vías activas en estado fisiológico, el comportamiento de los flujos en cada una de las reacciones y la integración multi-omica para aumentar la capacidad de predicción del modelo en diferentes condiciones. Hasta la fecha, este es el modelo más completo que representa el metabolismo de una neurona el cual puede ser potencialmente utilizado para el estudio de enfermedades neurodegenerativas.

• Autores: Cardona Feo, Juan Sebastian
• Tipo de recurso: Trabajo de grado de pregrado
• Fecha de publicación: 2020
• Institución: Pontificia Universidad Javeriana
• Repositorio: Repositorio Universidad Javeriana
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repository.javeriana.edu.co:10554/52097
• Acceso en línea: http://hdl.handle.net/10554/52097
• Palabra clave: Lesion cerebral traumatica; Modelo a escala genomica; Red metabólica; Neurona; Traumatic brain injury; Genome-scale model; Metabolic network; Neuron; Bacteriología - Tesis y disertaciones académicas; Lesiones cerebrales; Genomas; Neuronas
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