Relación entre el tratamiento biológico en artritis reumatoide y el desarrollo de hemofilia adquirida. revisión sistemática
La hemofilia es un trastorno de la coagulación infrecuente, clasificado como enfermedad rara. Se caracteriza por producir hemorragias leves hasta muy graves con alta mortalidad, muy relacionadas a enfermedades autoinmunes, enfermedad oncológicas sólidas y/o hematológicas, infecciosas y fármacos: ent...
- Autores:
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- Fecha de publicación:
- 2020
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- Universidad del Rosario
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- Repositorio EdocUR - U. Rosario
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Factor VIII
Anticuerpos monoclonales
Artritis reumatoide
Hemofilia adquirida
Incidencia & prevención de la enfermedad
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Relación entre el tratamiento biológico en artritis reumatoide y el desarrollo de hemofilia adquirida. revisión sistemática |
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La hemofilia es un trastorno de la coagulación infrecuente, clasificado como enfermedad rara. Se caracteriza por producir hemorragias leves hasta muy graves con alta mortalidad, muy relacionadas a enfermedades autoinmunes, enfermedad oncológicas sólidas y/o hematológicas, infecciosas y fármacos: entre estos, se pueden desarrollar también al uso de anticuerpos monoclonales en el contexto de tratamiento de otra enfermedad como lo es la artritis reumatoide: trastorno auto inmunitario que se produce cuando el sistema inmunitario ataca por error los tejidos del cuerpo, y su mayor complicación son las discapacidades físicas que esta enfermedad genera, por lo cual, su tratamiento es el pilar, y entre este encontramos los Anticuerpos Monoclonales. El objetivo es realizar una revisión sistemática, con el fin de actualizar sobre la evidencia disponible de la relación de hemofilia adquirida y uso de anticuerpos monoclonales en artritis reumatoide. Métodos: Se realizó una búsqueda en las bases de datos EMBASE y PUBMED, para identificar artículos, desde 1986, cuando se autorizó su uso en Estados Unidos, en los idioma inglés y español. Se extrajeron datos sobre anticuerpos monoclonales usados en pacientes con artritis reumatoide que desarrollaron hemofilia adquirida. Resultados: Se seleccionaron 6 estudios, reportando hemofilia adquirida durante la terapia con anticuerpos monoclonales, dos recibieron rituximab, dos etarnecept, y los otros adalilumab y lentrolizumab, por un tiempo promedio de 86.1 (DE: 164) y rango de 2- 420 meses, por lo tanto, cuatro bioterapias diferentes indujeron hemofilia adquirida, y uno de ellos como complicación la muerte. Discusión: Durante décadas se ha tratado de identificar las causas de la HA, entre las cuales, se encuentran enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias de la piel, virus de hepatitis B y C, enfermedades hematológicas y el uso de medicamentos, esta última, ha mostrado una fuerte asociación por el uso de anticuerpos monoclonales en pacientes con Artritis Reumatoide |
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Delgado J, Jiménez-Yuste V H-NF, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-análisis focused on terapia and prognostic factors. Br J Haematol; 2003. p. 21–35 Delgado J, Jiménez-Yuste V H-NF, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-análisis focused on terapia and prognostic factors. Br J Haematol; 2003. p. 21–35 Bastida JM C-MM, Lopez-Cadenas F VV, Merchán S, Santos-Montón C, González-Calle D, Carrillo J MA, Torres-Hernández JA, González M, MartínHerrero F, Pabón, P G-PJ. Medicine (Baltimore); 2017 Nov;96(47): e8669 Huth-Ku ̈ hne A BF, Collins P, Ingerslev J, Kessler CM, L é vesque H, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94: 566-75 S. Sa. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia. 2004; 10: 169-73 Abshire T KG. Safety update on the use of recom- binant factor VIIa and the treatment of congenital and acquired deficiency of factor VIII or IX with inhibitors. Haemophilia 2008; 14: 898-902 Ruiz, Moreno L, Vega. Anticuerpos Monoclonales Terapeuticos. Genoma España; diciembre 2007 D’Arena G GE, di Minno MN, Musto P, di Minno G. The anti-CD20 monoclonal antibody rituximab to treat acquired haemophilia A. Blood Transfus.2016;14:255– 61 M.E. Mingot-Castellano NR, Rodriguez F J, et al. Hemofilia adquirida: epidemiología, clínica, diagnóstico y tratamiento.: Med Clin (Barc).; 2017;148(7):314–322 B., Combe CL, J. Morel. artritis reumatoide del adulto: epidemiologia, clínica y diagnóstico, aparato locomotor, 2015 –12–01, vol.48 número 4, paginas 1– 17 Giangrande P. HEMOFILIA ADQUIRIDA. Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre Oxford, Reino Unido; Noviembre de 2012 Conte LG FM, Aravena RP GG, Araos DH, Cuneo VM. Hemofilia adquirida tratada con anti-CD20, un anticuerpo anti linfocito B. Rev. Med. Chilena. 2011;139:357- 361 Collins PW CE, Hart D, Jennings I, Liesner R, Rangarajan S, et al. Diagnosis and management of acquired coagulation inhibitors: a guideline from UKHCDO. Br J Haematol. United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization. ; 2013;162:758–73 Sborov DW R, GM. Acquired hemophilia A: a current review of autoantibody disease. . Clin Adv Hematol Oncol; 2012;10:19–27 Franchini M CF, Nicolini N VD, Manzato F, Baudo F. Druginduced anti-factor VIII antibodies: a systematic review. . Med Sci Monit. ; 2007;13:RA55–61 Shetty SD GK. Challenges and open issues in the management of acquired hemophilia A (AHA). . Blood Cells Mol Dis. ; 2015;54:275–80 VD. A. Hemofilia A adquirida. . Revista cubana de hematologìa; 2010;26:174- 185 Actor MA HK, K. C-S. Role of B Cells in Breaking and Maintaining Tolerance to Clotting Factor VIII in Congenital and Acquired Hemophilia A. Antibodies 2014;3:192-204 Tiede A ER, Czwalinna A, Miesbach W, Scharrer I, Ganser A. Acquired haemophilia caused by non-haemophilic factor VIII gene variants. Ann Hematol. 2010;89:607–12 Sakurai Y TTAHA. A Frequently Overlooked Autoimmune Hemorrhagic Disorder. Journal of Immunology Research 2014;320674:1-10 inhibitors. SMFV. Laboratory diagnosis of inhibitors. Semin Thromb Hemost. 2000;26:195–203 Tiede A ER, Czwalinna A, Miesbach W, Scharrer I, Ganser A. Acquired haemophilia caused by non-haemophilic factor VIII gene variants. . Ann Hematol. ; 2010;89:607–12 RE. A. Interpretación práctica de la prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada. Ed Cont Lab Clín 2012;15:1-10 Sborov DW RG. Acquired Hemophilia A: A Current Review of Autoantibody Disease. Clinical Advances in Hemtology and Oncology 2012;10:19-27 Jesus Tornero Molina RSSyC. Actualización del documento de consenso de la sociedad española de Reumatologìa sobre el uso de terapias bilógicas en la artritis reumatoide, Reumal clin 2010;6(1): 23 – 36 Pasut, G. Pegylation of Biological Molecules and Potential Benefits: Pharmacological Properties of Certolizumab Pegol, BioDrugs (2014) 28 (Suppl 1):S15–S23 Mourad Ouzzani, Hossam Hammady, Zbys Fedorowicz, and Ahmed Elmagarmid. Rayyan — a web and mobile app for systematic reviews. Systematic Reviews (2016) 5:210, DOI: 10.1186/s13643-016-0384-4 Shea BJ y Col. BMJ. AMSTAR-2. Herramient de evaluacion critica de revisiones tematcias de estudios de intervenciones de salud, 2017, 348j.4008 Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol. 2005;80(1):55-63. doi:10.1002/ajh.20390 Sborov DW, Rodgers GM. Acquired hemophilia a: a current review of autoantibody disease. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(1):19-27 Mahendra A, Padiolleau-Lefevre S, Kaveri SV, Lacroix-Desmazes S. Do proteolytic antibodies complete the panoply of the autoimmune response in acquired haemophilia A?. Br J Haematol. 2012;156(1):3-12. doi:10.1111/j.1365- 2141.2011.08890.x Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003;121(1):21-35. doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04162.x Banse C, Benhamou Y, Lequerré T, Le Cam-Duchez V, Lévesque H, Vittecoq O. Acquired hemophilia possibly induced by etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2015;82(3):200-202. doi:10.1016/j.jbspin.2014.12.003 Banse C, Benhamou Y, Lequerré T, Le Cam-Duchez V, Lévesque H, Vittecoq O. Acquired hemophilia possibly induced by etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2015;82(3):200-202. doi:10.1016/j.jbspin.2014.12.003 Oliveira B, Arkfeld DG, Weitz IC, Shinada S, Ehresmann G. Successful rituximab therapy of acquired factor VIII inhibitor in a patient with rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2007;13(2):89-91. doi:10.1097/01.rhu.0000260656.05638.f7 |
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Bareño Silva, José7c3e2a4d-af6b-4a05-bf76-e786f91ac575600Buitrago Garcia, Diana Carolina8871e101-a2e9-4d98-90f6-30ee58f38664600Lasso Carlosama, MillerPerdomo Menjura, Mayra AlejandraEspecialista en Epidemiología (en Convenio con el CES)Part time51d92242-7a1d-4e40-b0f0-83eed86d02766000d0ad184-2a8e-407d-8454-e4120675a6626002020-05-31T21:53:23Z2020-05-31T21:53:23Z2020-05-28La hemofilia es un trastorno de la coagulación infrecuente, clasificado como enfermedad rara. Se caracteriza por producir hemorragias leves hasta muy graves con alta mortalidad, muy relacionadas a enfermedades autoinmunes, enfermedad oncológicas sólidas y/o hematológicas, infecciosas y fármacos: entre estos, se pueden desarrollar también al uso de anticuerpos monoclonales en el contexto de tratamiento de otra enfermedad como lo es la artritis reumatoide: trastorno auto inmunitario que se produce cuando el sistema inmunitario ataca por error los tejidos del cuerpo, y su mayor complicación son las discapacidades físicas que esta enfermedad genera, por lo cual, su tratamiento es el pilar, y entre este encontramos los Anticuerpos Monoclonales. El objetivo es realizar una revisión sistemática, con el fin de actualizar sobre la evidencia disponible de la relación de hemofilia adquirida y uso de anticuerpos monoclonales en artritis reumatoide. Métodos: Se realizó una búsqueda en las bases de datos EMBASE y PUBMED, para identificar artículos, desde 1986, cuando se autorizó su uso en Estados Unidos, en los idioma inglés y español. Se extrajeron datos sobre anticuerpos monoclonales usados en pacientes con artritis reumatoide que desarrollaron hemofilia adquirida. Resultados: Se seleccionaron 6 estudios, reportando hemofilia adquirida durante la terapia con anticuerpos monoclonales, dos recibieron rituximab, dos etarnecept, y los otros adalilumab y lentrolizumab, por un tiempo promedio de 86.1 (DE: 164) y rango de 2- 420 meses, por lo tanto, cuatro bioterapias diferentes indujeron hemofilia adquirida, y uno de ellos como complicación la muerte. Discusión: Durante décadas se ha tratado de identificar las causas de la HA, entre las cuales, se encuentran enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias de la piel, virus de hepatitis B y C, enfermedades hematológicas y el uso de medicamentos, esta última, ha mostrado una fuerte asociación por el uso de anticuerpos monoclonales en pacientes con Artritis ReumatoideIntroduction: Hemophilia is a rare coagulation disorder, classified as a rare disease. It is characterized by producing slight to very serious bleeding with high mortality, closely related to autoimmune diseases, diseases and solid and / or hematological, infectious drugs: among these, they can also develop to the use of monoclonal antibodies in the context of the treatment of other diseases such as rheumatoid arthritis: autoimmune disorder that occurs when the immune system mistakenly attacks the tissues of the body, and its greatest complication is the physical disability caused by this disease, therefore, its treatment is the main pillar, and among these we find the Antibodies monoclonic. The objective is to carry out a systematic review to update the available evidence of the relationship of acquired hemophilia and the use of monoclonal antibodies in rheumatoid arthritis. Methods: A search of the EMBASE and PUBMED databases was performed to identify articles since 1986, when their use was authorized in the United States, in the English and Spanish languages. Data on monoclonal antibodies used in rheumatoid arthritis patients who developed acquired hemophilia were extracted. Results: Six studies were selected that reported on hemophilia acquired during monoclonal antibody therapy, two received rituximab, two etarnecept and the others adalilumab and lentrolizumab, for an average time of 86.1 (SD: 164) and a range of 2 to 420 months, therefore, four different biotherapies induced acquired hemophilia, and one of them as a complication of death. Discussion: For decades, attempts have been made to identify the causes of HA, including autoimmune diseases, respiratory skin diseases, hepatitis B and C viruses, hematological diseases, and the use of medications. The latter has shown a strong association for the use of monoclonal antibodies in patients with rheumatoid arthritis.application/pdfhttps://doi.org/10.48713/10336_24449 https://repository.urosario.edu.co/handle/10336/24449spaUniversidad del RosarioFacultad de medicinaAtribución 2.5 ColombiaAbierto (Texto Completo)EL AUTOR, manifiesta que la obra objeto de la presente autorización es original y la realizó sin violar o usurpar derechos de autor de terceros, por lo tanto la obra es de exclusiva autoría y tiene la titularidad sobre la misma. PARGRAFO: En caso de presentarse cualquier reclamación o acción por parte de un tercero en cuanto a los derechos de autor sobre la obra en cuestión, EL AUTOR, asumirá toda la responsabilidad, y saldrá en defensa de los derechos aquí autorizados; para todos los efectos la universidad actúa como un tercero de buena fe. EL AUTOR, autoriza a LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO, para que en los términos establecidos en la Ley 23 de 1982, Ley 44 de 1993, Decisión andina 351 de 1993, Decreto 460 de 1995 y demás normas generales sobre la materia, utilice y use la obra objeto de la presente autorización. -------------------------------------- POLITICA DE TRATAMIENTO DE DATOS PERSONALES. Declaro que autorizo previa y de forma informada el tratamiento de mis datos personales por parte de LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO para fines académicos y en aplicación de convenios con terceros o servicios conexos con actividades propias de la academia, con estricto cumplimiento de los principios de ley. Para el correcto ejercicio de mi derecho de habeas data cuento con la cuenta de correo habeasdata@urosario.edu.co, donde previa identificación podré solicitar la consulta, corrección y supresión de mis datos.http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/co/http://purl.org/coar/access_right/c_abf2Delgado J, Jiménez-Yuste V H-NF, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-análisis focused on terapia and prognostic factors. Br J Haematol; 2003. p. 21–35Delgado J, Jiménez-Yuste V H-NF, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-análisis focused on terapia and prognostic factors. Br J Haematol; 2003. p. 21–35Bastida JM C-MM, Lopez-Cadenas F VV, Merchán S, Santos-Montón C, González-Calle D, Carrillo J MA, Torres-Hernández JA, González M, MartínHerrero F, Pabón, P G-PJ. Medicine (Baltimore); 2017 Nov;96(47): e8669Huth-Ku ̈ hne A BF, Collins P, Ingerslev J, Kessler CM, L é vesque H, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94: 566-75S. Sa. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia. 2004; 10: 169-73Abshire T KG. Safety update on the use of recom- binant factor VIIa and the treatment of congenital and acquired deficiency of factor VIII or IX with inhibitors. Haemophilia 2008; 14: 898-902Ruiz, Moreno L, Vega. Anticuerpos Monoclonales Terapeuticos. Genoma España; diciembre 2007D’Arena G GE, di Minno MN, Musto P, di Minno G. The anti-CD20 monoclonal antibody rituximab to treat acquired haemophilia A. Blood Transfus.2016;14:255– 61M.E. Mingot-Castellano NR, Rodriguez F J, et al. Hemofilia adquirida: epidemiología, clínica, diagnóstico y tratamiento.: Med Clin (Barc).; 2017;148(7):314–322B., Combe CL, J. Morel. artritis reumatoide del adulto: epidemiologia, clínica y diagnóstico, aparato locomotor, 2015 –12–01, vol.48 número 4, paginas 1– 17Giangrande P. HEMOFILIA ADQUIRIDA. Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre Oxford, Reino Unido; Noviembre de 2012Conte LG FM, Aravena RP GG, Araos DH, Cuneo VM. Hemofilia adquirida tratada con anti-CD20, un anticuerpo anti linfocito B. Rev. Med. Chilena. 2011;139:357- 361Collins PW CE, Hart D, Jennings I, Liesner R, Rangarajan S, et al. Diagnosis and management of acquired coagulation inhibitors: a guideline from UKHCDO. Br J Haematol. United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization. ; 2013;162:758–73Sborov DW R, GM. Acquired hemophilia A: a current review of autoantibody disease. . Clin Adv Hematol Oncol; 2012;10:19–27Franchini M CF, Nicolini N VD, Manzato F, Baudo F. Druginduced anti-factor VIII antibodies: a systematic review. . Med Sci Monit. ; 2007;13:RA55–61Shetty SD GK. Challenges and open issues in the management of acquired hemophilia A (AHA). . Blood Cells Mol Dis. ; 2015;54:275–80VD. A. Hemofilia A adquirida. . Revista cubana de hematologìa; 2010;26:174- 185Actor MA HK, K. C-S. Role of B Cells in Breaking and Maintaining Tolerance to Clotting Factor VIII in Congenital and Acquired Hemophilia A. Antibodies 2014;3:192-204Tiede A ER, Czwalinna A, Miesbach W, Scharrer I, Ganser A. Acquired haemophilia caused by non-haemophilic factor VIII gene variants. Ann Hematol. 2010;89:607–12Sakurai Y TTAHA. A Frequently Overlooked Autoimmune Hemorrhagic Disorder. Journal of Immunology Research 2014;320674:1-10inhibitors. SMFV. Laboratory diagnosis of inhibitors. Semin Thromb Hemost. 2000;26:195–203Tiede A ER, Czwalinna A, Miesbach W, Scharrer I, Ganser A. Acquired haemophilia caused by non-haemophilic factor VIII gene variants. . Ann Hematol. ; 2010;89:607–12RE. A. Interpretación práctica de la prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada. Ed Cont Lab Clín 2012;15:1-10Sborov DW RG. Acquired Hemophilia A: A Current Review of Autoantibody Disease. Clinical Advances in Hemtology and Oncology 2012;10:19-27Jesus Tornero Molina RSSyC. Actualización del documento de consenso de la sociedad española de Reumatologìa sobre el uso de terapias bilógicas en la artritis reumatoide, Reumal clin 2010;6(1): 23 – 36Pasut, G. Pegylation of Biological Molecules and Potential Benefits: Pharmacological Properties of Certolizumab Pegol, BioDrugs (2014) 28 (Suppl 1):S15–S23Mourad Ouzzani, Hossam Hammady, Zbys Fedorowicz, and Ahmed Elmagarmid. Rayyan — a web and mobile app for systematic reviews. Systematic Reviews (2016) 5:210, DOI: 10.1186/s13643-016-0384-4Shea BJ y Col. BMJ. AMSTAR-2. Herramient de evaluacion critica de revisiones tematcias de estudios de intervenciones de salud, 2017, 348j.4008Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol. 2005;80(1):55-63. doi:10.1002/ajh.20390Sborov DW, Rodgers GM. Acquired hemophilia a: a current review of autoantibody disease. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(1):19-27Mahendra A, Padiolleau-Lefevre S, Kaveri SV, Lacroix-Desmazes S. Do proteolytic antibodies complete the panoply of the autoimmune response in acquired haemophilia A?. 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Systematic reviewbachelorThesisRevisión sistemáticaTrabajo de gradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain1475https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/bc39b6b5-ed3d-4096-bc0d-6ecf37645916/downloadfab9d9ed61d64f6ac005dee3306ae77eMD52ORIGINALHEMOFILIA .pdfHEMOFILIA .pdfapplication/pdf384596https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/75f2b40a-eb19-427c-ba01-3df2b7c692a2/downloadc0191819ce80b8488fda805798e38104MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8914https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/a524adea-4223-4159-82b7-59d2bbaa0363/download1608e658af296c3febc577e957e919bfMD53TEXTHEMOFILIA .pdf.txtHEMOFILIA .pdf.txtExtracted texttext/plain45180https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/ca16a3e8-3b42-4a08-852e-1cd1ff1a7223/downloadf44352dbe86557eab8f6518c3089ff7aMD54THUMBNAILHEMOFILIA .pdf.jpgHEMOFILIA .pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2690https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/26c821ac-0f8f-4ccb-87d5-5cc383faf442/download213eeb45dedb949432f892d8c9a1068dMD5510336/24449oai:repository.urosario.edu.co:10336/244492020-11-21 18:36:40.8http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/co/Atribución 2.5 Colombiahttps://repository.urosario.edu.coRepositorio institucional EdocURedocur@urosario.edu.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 |