Rol de la Calcineurina en los procesos de Plasticidad Sináptica en modelos preclínicos de la enfermedad de Alzheimer: revisión sistemática

Introducción: La EA representa más de la mitad de los casos de demencia a nivel mundial con un aumento importante en la incidencia proyectada dentro de los siguientes 40 años. Se caracteriza por un conjunto de cambios histopatológicos consistentes en disminución de la densidad neuronal junto con la...

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Autores:
Tipo de recurso:
Fecha de publicación:
2023
Institución:
Universidad del Rosario
Repositorio:
Repositorio EdocUR - U. Rosario
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repository.urosario.edu.co:10336/43112
Acceso en línea:
https://repository.urosario.edu.co/handle/10336/43112
Palabra clave:
Plasticidad Sináptica
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description Introducción: La EA representa más de la mitad de los casos de demencia a nivel mundial con un aumento importante en la incidencia proyectada dentro de los siguientes 40 años. Se caracteriza por un conjunto de cambios histopatológicos consistentes en disminución de la densidad neuronal junto con la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) y proteína tau, que compromete las funciones cognitivas, comportamentales, emocionales e incluso motoras, por lo cual es indispensable comprender su relación molecular y clínica. Con relación a la plasticidad sináptica, se ha visto que los oligómeros de Aβ afectan su adecuado funcionamiento. Adicionalmente, la calcineurina (CaN) se ha asociado con el deterioro cognitivo inicial en la EA y aumenta en etapas posteriores conforme empeora la patología amiloide. Por lo tanto, comprender cómo su aumento y/o disminución puede afectar la progresión de la EA y cambios en la plasticidad sináptica es fundamental para establecer posibles blancos terapéuticos. Objetivos: Identificar en la literatura el rol de la CaN en los procesos de plasticidad sináptica en modelos preclínicos de la EA y con ello plantear los posibles cambios en la progresión de la enfermedad. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura en diferentes bases de datos (PubMed, Scopus, Web of Science) en estudios en modelos animales en los que se evidenciaron la relación de la CaN en procesos de plasticidad sináptica en modelos con EA. Registro PROSPERO: El protocolo de la revisión sistemática se registró en la plataforma PROSPERO el 12 de septiembre de 2023, bajo el código CRD42023446993. Resultados: Se identificaron inicialmente 119 artículos, de los cuales se seleccionaron 42 para su análisis. Sin embargo, sólo 22 de estos artículos cumplieron con los criterios de intervención, indicación y resultados primarios necesarios para evaluar el deterioro o aumento de la Plasticidad a Largo Plazo (LTP) y Depresión a Largo Plazo (LTD) en diversos modelos preclínicos de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Entre los estudios seleccionados, se encontraron resultados significativos, como el aumento de la actividad de la calcineurina (CaN) tras la infusión de Aβ en la región CA1 del hipocampo, en respuesta al estrés (véase pj: 59-85% de las ratas, tabla 5). También se observó una variabilidad en la expresión de CaN debido a alteraciones en la LTP/LTD inducidas por estímulos de alta frecuencia (HFS) o baja frecuencia (LFS), modulados por condiciones como el ejercicio o mediante el uso de inhibidores, con diferencias estadísticamente significativas (véase pj: p<0.01, tabla 6). Estos hallazgos sugieren cambios relevantes en las cascadas de señalización celular y en la plasticidad sináptica (p<0.05), que podrían contribuir al deterioro sináptico observado en modelos preclínicos de EA. La mayoría de los estudios analizados indican que los oligómeros de Aβ inhibir tanto la inducción como la expresión de la LTP. Estos compuestos también promueven alteraciones en el calcio intracelular, lo que favorece una señalización intracelular desregulada y alteraciones morfológicas en las estructuras sinápticas. Se destaca que la activación de la CaN contribuye a la depresión a largo plazo (LTD), mientras que su inhibición parece mitigar el déficit de expresión de la LTP hipocampal inducido agudamente por los oligómeros de Aβ. Como resultado secundario, esta intervención logra restaurar la composición de los componentes sinápticos y mitigar el deterioro cognitivo asociado. Discusión: Se ha podido determinar que la CaN tiene un rol fundamental en la fisiopatología de la EA aumentando la progresión de la misma y alterando los procesos de plasticidad sináptica, en términos de LTP, LTD y de potenciación. En la mayoría de los estudios encontrados el uso de FK506 como inhibidor de la CaN revirtió eficazmente la abolición de la expresión de LTP inducida por Aβ, sin embargo, se requiere de la realización de ensayos clínicos que puedan corroborar esta hipótesis en el ámbito clínico.
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spelling Nava Mesa, Mauricio Orlando80216571600González Reyes, Rodrigo Esteban79942772600Cifuentes González, Carlos659937b0-b277-49d3-bcc4-0284f5273ec3-1Moreno Hernández, SantiagoAbreo Gordillo, Laura DanielaRamírez Chaparro, María CamilaEspecialista en Epidemiología (en Convenio con el CES)EspecializaciónFull time24c14ac2-c4d5-4d39-88fe-3f13a075d910-1fea087bb-207e-48f7-a675-39d7b869bb8d-11189da3a-427f-4aa0-aab5-f6d81d7aaadc-12024-07-24T19:43:06Z2024-07-24T19:43:06Z2023-09-12info:eu-repo/date/embargoEnd/2026-07-25Introducción: La EA representa más de la mitad de los casos de demencia a nivel mundial con un aumento importante en la incidencia proyectada dentro de los siguientes 40 años. Se caracteriza por un conjunto de cambios histopatológicos consistentes en disminución de la densidad neuronal junto con la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) y proteína tau, que compromete las funciones cognitivas, comportamentales, emocionales e incluso motoras, por lo cual es indispensable comprender su relación molecular y clínica. Con relación a la plasticidad sináptica, se ha visto que los oligómeros de Aβ afectan su adecuado funcionamiento. Adicionalmente, la calcineurina (CaN) se ha asociado con el deterioro cognitivo inicial en la EA y aumenta en etapas posteriores conforme empeora la patología amiloide. Por lo tanto, comprender cómo su aumento y/o disminución puede afectar la progresión de la EA y cambios en la plasticidad sináptica es fundamental para establecer posibles blancos terapéuticos. Objetivos: Identificar en la literatura el rol de la CaN en los procesos de plasticidad sináptica en modelos preclínicos de la EA y con ello plantear los posibles cambios en la progresión de la enfermedad. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura en diferentes bases de datos (PubMed, Scopus, Web of Science) en estudios en modelos animales en los que se evidenciaron la relación de la CaN en procesos de plasticidad sináptica en modelos con EA. Registro PROSPERO: El protocolo de la revisión sistemática se registró en la plataforma PROSPERO el 12 de septiembre de 2023, bajo el código CRD42023446993. Resultados: Se identificaron inicialmente 119 artículos, de los cuales se seleccionaron 42 para su análisis. Sin embargo, sólo 22 de estos artículos cumplieron con los criterios de intervención, indicación y resultados primarios necesarios para evaluar el deterioro o aumento de la Plasticidad a Largo Plazo (LTP) y Depresión a Largo Plazo (LTD) en diversos modelos preclínicos de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Entre los estudios seleccionados, se encontraron resultados significativos, como el aumento de la actividad de la calcineurina (CaN) tras la infusión de Aβ en la región CA1 del hipocampo, en respuesta al estrés (véase pj: 59-85% de las ratas, tabla 5). También se observó una variabilidad en la expresión de CaN debido a alteraciones en la LTP/LTD inducidas por estímulos de alta frecuencia (HFS) o baja frecuencia (LFS), modulados por condiciones como el ejercicio o mediante el uso de inhibidores, con diferencias estadísticamente significativas (véase pj: p<0.01, tabla 6). Estos hallazgos sugieren cambios relevantes en las cascadas de señalización celular y en la plasticidad sináptica (p<0.05), que podrían contribuir al deterioro sináptico observado en modelos preclínicos de EA. La mayoría de los estudios analizados indican que los oligómeros de Aβ inhibir tanto la inducción como la expresión de la LTP. Estos compuestos también promueven alteraciones en el calcio intracelular, lo que favorece una señalización intracelular desregulada y alteraciones morfológicas en las estructuras sinápticas. Se destaca que la activación de la CaN contribuye a la depresión a largo plazo (LTD), mientras que su inhibición parece mitigar el déficit de expresión de la LTP hipocampal inducido agudamente por los oligómeros de Aβ. Como resultado secundario, esta intervención logra restaurar la composición de los componentes sinápticos y mitigar el deterioro cognitivo asociado. Discusión: Se ha podido determinar que la CaN tiene un rol fundamental en la fisiopatología de la EA aumentando la progresión de la misma y alterando los procesos de plasticidad sináptica, en términos de LTP, LTD y de potenciación. En la mayoría de los estudios encontrados el uso de FK506 como inhibidor de la CaN revirtió eficazmente la abolición de la expresión de LTP inducida por Aβ, sin embargo, se requiere de la realización de ensayos clínicos que puedan corroborar esta hipótesis en el ámbito clínico.Introduction: Dementias are a group of diseases that generate cognitive impairment in patients affecting their quality of life, its most frequent form being Alzheimer's disease (AD). AD accounts for more than half of the cases of dementia worldwide with a significant increase in incidence projected within the next 40 years. It is characterized by a set of histopathological changes consisting of decreased neuronal density along with the accumulation of amyloid beta (Aβ) and tau protein, which compromises cognitive, behavioral, emotional and even motor functions, so it is essential to understand its molecular and clinical relationship. In relation to synaptic plasticity, it has been seen that Aβ oligomers affect its proper functioning. Additionally, calcineurin (CaN), which is a protein involved in the intracellular calcium pathway, has been associated with initial cognitive impairment in AD and increases in later stages as amyloid pathology worsens. Therefore, understanding how its increase and/or decrease may affect AD progression and changes in synaptic plasticity is fundamental to establish possible therapeutic targets. Objectives: To identify in the literature the role of CaN in the processes of synaptic plasticity in preclinical models of AD and thus propose possible changes in the progression of the disease. Methodology: A systematic review of the literature was carried out in different databases (PubMed, Scopus, Web of Science) in studies in animal models in which the relationship of CaN in synaptic plasticity processes in AD models was evidenced. PROSPERO registry: The systematic review protocol was registered in the PROSPERO platform on September 12, 2023, under code CRD42023446993. Results: Initially, 119 articles were identified, from which 42 were selected for analysis. However, only 22 of these articles met the criteria for intervention, indication, and primary outcomes necessary to evaluate Long-Term Potentiation (LTP) and Long-Term Depression (LTD) in various preclinical models of Alzheimer's Disease (AD). Among the selected studies, significant findings included increased calcineurin (CaN) activity following Aβ infusion into the CA1 region of the hippocampus in response to stress (see ref: 59-85% of rats, table 5). Variability in CaN expression was also observed due to alterations in HFS or LFS-induced LTP/LTD, modulated by conditions such as exercise or the use of inhibitors, with statistically significant differences (see ref: p<0.01, table 6). These findings suggest relevant changes in cellular signaling cascades and synaptic plasticity (p<0.05), which could contribute to synaptic deterioration observed in preclinical models of AD. Most analyzed studies indicate that Aβ oligomers inhibit both the induction and expression of LTP. These compounds also promote alterations in intracellular calcium, favoring dysregulated intracellular signaling and morphological changes in synaptic structures. It is noteworthy that CaN activation contributes to LTD, while its inhibition appears to mitigate the acute hippocampal LTP expression deficit induced by Aβ oligomers. As a secondary outcome, this intervention successfully restores synaptic component composition and mitigates associated cognitive decline. Discussion: It has been possible to determine that CaN plays a fundamental role in the pathophysiology of AD by increasing AD progression and altering synaptic plasticity processes, in terms of LTP, LTD and potentiation. In most of the studies found the use of FK506 as a CaN inhibitor effectively reversed the abolition of Aβ-induced LTP expression, however, clinical trials that can corroborate this hypothesis in the clinical setting are required.94 ppapplication/pdfhttps://repository.urosario.edu.co/handle/10336/43112spaUniversidad del RosarioUniversidad CES. Facultad de MedicinaEscuela de Medicina y Ciencias de la SaludEspecialización en EpidemiologíaAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 InternationalRestringido (Temporalmente bloqueado)EL AUTOR, manifiesta que la obra objeto de la presente autorización es original y la realizó sin violar o usurpar derechos de autor de terceros, por lo tanto la obra es de exclusiva autoría y tiene la titularidad sobre la misma. PARGRAFO: En caso de presentarse cualquier reclamación o acción por parte de un tercero en cuanto a los derechos de autor sobre la obra en cuestión, EL AUTOR, asumirá toda la responsabilidad, y saldrá en defensa de los derechos aquí autorizados; para todos los efectos la universidad actúa como un tercero de buena fe. EL AUTOR, autoriza a LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO, para que en los términos establecidos en la Ley 23 de 1982, Ley 44 de 1993, Decisión andina 351 de 1993, Decreto 460 de 1995 y demás normas generales sobre la materia, utilice y use la obra objeto de la presente autorización. -------------------------------------- POLITICA DE TRATAMIENTO DE DATOS PERSONALES. Declaro que autorizo previa y de forma informada el tratamiento de mis datos personales por parte de LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO para fines académicos y en aplicación de convenios con terceros o servicios conexos con actividades propias de la academia, con estricto cumplimiento de los principios de ley. Para el correcto ejercicio de mi derecho de habeas data cuento con la cuenta de correo habeasdata@urosario.edu.co, donde previa identificación podré solicitar la consulta, corrección y supresión de mis datos.http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/http://purl.org/coar/access_right/c_f1cfJürgensen, S.; Antonio, L.L.; Mussi, G.E.A.; Brito-Moreira, J.; Bomfim, T.R.; De Felice, F.G.; Garrido-Sanabria, E.R.; Cavalheiro, É.A.; Ferreira, S.T. (2011) Activation of D1/D5 dopamine receptors protects neurons from synapse dysfunction induced by amyloid-β oligomers. En: Journal of Biological Chemistry. Vol. 286; No. 5; pp. 3270 - 3276; 1083351X (ISSN); Disponible en: https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2-s2.0-79952797861&doi=10.1074%2fjbc.M110.177790&partnerID=40&md5=5ba1a10dfb65e607fe485d3906992a59. Disponible en: 10.1074/jbc.M110.177790.Prikhodko, O.; Sanderson, J.L.; Freund, R.K.; Sullivan, E.; Kennedy, M.J.; Dell'Acqua, M.L. 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