Tratamiento antitumoral basado en la expresión de la proteína NIS: Análisis del microambiente tumoral en un modelo in vitro (2020)
El co-transportador de sodio/yoduro (NIS) media la captación de yoduro en la tiroides. Desde hace décadas, la captación de yoduro mediada por NIS es una herramienta muy útil para la ablación radiactiva de las células de cáncer de tiroides. La terapia génica basada en NIS es una herramienta prometedora para el tratamiento de células tumorales de origen extratiroideo. Algunos estudios preclínicos sobre este enfoque produjeron resultados muy prometedores, pero otros estudios concluyeron que las administraciones de yodo radioactivo requeridas eran demasiado altas, o se presentaba resistencia al tratamiento. La razón de esta variabilidad no está bien definida. Este trabajo parte de las observaciones realizadas por el grupo TIRO de la Universidad de Niza en Francia quienes inocularon subcutáneamente células HT29NIS, células de adenocarcinoma de colon (línea HT29) que expresaban mNIS exógena de forma estable en ratones desnudos para inducir tumores. Usando imágenes SPECT e inmunohistoquímica, encontraron una distribución heterogénea inesperada de la capacidad captadora de yoduro y de la expresión de NIS localizada en el borde de los xenoinjertos. En este estudio, el objetivo fue analizar factores del microambiente tumoral como la hipoxia y la heterogeneidad celular (este término hace referencia a la presencia de células en estado proliferativo o quiescente) sobre la actividad de la proteína NIS. Se estudiaron las células HT29NIS in vitro en condiciones que inducen estados proliferativo o quiescente en normoxia o hipoxia. En este modelo in vitro, se analizaron la expresión, función y localización de la proteína NIS y se estudiaron los cambios en el proteoma y el metaboloma de HT29NIS inducidos por la quiescencia y/o hipoxia. También se analizaron cambios a nivel del estado redox celular y sus incidencias en el metabolismo glucolítico y oxidativo en condiciones de quiescencia e hipoxia y su efecto en la expresión de la proteína NIS. Finalmente se analizaron los posibles cambios en el comportamiento 14 celular como la viabilidad, el estado redox y el metabolismo glucolítico y oxidativo de las células HT29 silvestres cuando son transfectadas con el gen de NIS. Se encontró que la captación de yoduro, el nivel de expresión de NIS y la localización de NIS en la membrana plasmática se redujeron por quiescencia e hipoxia. Los resultados proteómicos indican que los estados de quiescencia e hipoxia están asociados a una disminución en la expresión de proteínas involucradas en la localización de proteínas en la membrana y se detectan cambios en las proteínas asociadas al metabolismo energético, adicionalmente se encontró que la transfección de la proteína NIS en las células HT29WT reduce el metabolismo glucolítico e incrementa el metabolismo oxidativo. En conclusión, los resultados aquí reportados mostraron que la hipoxia y la quiescencia perjudican la expresión y la localización celular de la proteína NIS y, en consecuencia, la captación de yoduro. Estos hallazgos también indican que el uso de líneas celulares para la evaluación preclínica de la terapia génica basada en NIS podría conducir a subestimar la eficiencia del método. También es importante tener en cuenta los posibles cambios en el comportamiento celular cuando se introduce un gen exógeno, en líneas celulares que son sometidas a condiciones como hipoxia y quiescencia. De manera más general, este estudio muestra que el microambiente tumoral es un parámetro importante en el uso de NIS en el tratamiento de células cancerosas. Resolver algunas limitaciones del uso de NIS en la terapia génica, dada por factores del microambiente tumoral, como la heterogeneidad celular, las variaciones en la disponibilidad de oxígeno y nutrientes, el pH y la producción ROS permitirán en el futuro delimitar áreas del tumor, dosis de radioisótopos, disminución de los efectos secundarios en tejidos sanos, aumentando la radiosensibilidad del tumor y mejorando el pronóstico del paciente con cáncer.