Factores asociados a respuesta de abatacept subcutaneo en artritis reumatoide
INTRODUCCION: Dado que la artritis reumatoide es la artropatía inflamatoria más frecuente en el mundo, siendo altamente discapacitante y causando gran impacto de alto costo, se busca ofrecer al paciente opciones terapéuticas y calidad de vida a través del establecimiento de un tratamiento oportuno y...
- Autores:
- Tipo de recurso:
- Fecha de publicación:
- 2016
- Institución:
- Universidad del Rosario
- Repositorio:
- Repositorio EdocUR - U. Rosario
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- Acceso en línea:
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- Palabra clave:
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Epidemiología
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INTRODUCCION: Dado que la artritis reumatoide es la artropatía inflamatoria más frecuente en el mundo, siendo altamente discapacitante y causando gran impacto de alto costo, se busca ofrecer al paciente opciones terapéuticas y calidad de vida a través del establecimiento de un tratamiento oportuno y eficaz, teniendo presentes aquellos predictores de respuesta previo a instaurar determinada terapia. Existen pocos estudios que permitan establecer aquellos factores de adecuada respuesta para inicio de terapia biológica con abatacept, por lo cual en este estudio se busca determinar cuáles son esos posibles factores. METODOLOGIA: Estudio analítico de tipo corte transversal de 94 pacientes con diagnóstico de AR, evaluados para determinar las posibles variables que influyen en la respuesta a terapia biológica con abatacept. Se incluyeron 67 de los 94 pacientes al modelo de regresión logística, que son aquellos pacientes en que fue posible medir la respuesta al tratamiento (respuesta EULAR) a través de la determinación del DAS 28 y así discriminar en dos grupos de comparación (respuesta y no respuesta). DISCUSION DE RESULTADOS: La presencia de alta actividad de la enfermedad al inicio de la terapia biológica, aumenta la probabilidad de respuesta al tratamiento respecto al grupo con baja/moderada actividad de la enfermedad; OR 4,19 - IC 95%(1,18 – 14.9), (p 0,027). La ausencia de erosiones óseas aumenta la probabilidad de presentar adecuada respuesta a la terapia biológica respecto aquellos con erosiones, con un OR 3,1 (1,01-9,55), (p 0,048). Niveles de VSG y presencia de manifestaciones extra-articulares son otros datos de interés encontrados en el análisis bivariado. Respecto a las variables o características como predictores de respuesta al tratamiento con abatacept, se encuentran estudios que corroboran los hallazgos de este estudio, respecto al alto puntaje del DAS 28 al inicio de la terapia (9, 12). CONCLUSIONES: Existen distintas variables que determinan la respuesta a los diferentes biológicos para manejo de AR. Es imprescindible evaluar dichos factores de manera individual con el fin de lograr de manera efectiva el control de la enfermedad y así mejorar la calidad de vida del individuo (medicina personalizada). Existen variables tales como la alta actividad de la enfermedad y la ausencia de erosiones como predictores de respuesta en la terapia con abatacept. |
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Delgado-vega AM, Martín J, Granados J, Anaya JM. Epidemiología genética de la artritis reumatoide : ¿ qué esperar de América Latina ? Biomédica. 2006;26:562–84. Benito Ruiz P, Pros Simón a. ¿Por qué un tratamiento precoz en la artritis reumatoide? Medifam. 2001;11(6):335–41. Gómez Rodríguez N. Repercusión socioeconómica de la artritis reumatoide. An Med Interna. 2003;20(3):111–3. Chaves Chaparro LM, Salvatierra Ossorio J, Raya Álvarez E. Factores predictores de respuesta a terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2011;7(2):141–4. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):964–75 K, Kavanaugh AF, Rubbert-roth A, Ferraccioli G. Optimizing outcomes in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatol (United Kingdom). 2012;51(SUPPL.5):12–21 Burgos-Vargas R, Catoggio LJ, Galarza-Maldonado C, Ostojich K, Cardiel MH. Current therapies in rheumatoid arthritis: A Latin American perspective. Reumatol Clin. 2013;9(2):106–12. Disease Activity Score in 28 Joints ( DAS28 ). Available at http://www.das-score.nl/www.das-score.nl/index.html. Accessed April 15, 2010 Daïen CI, Morel J. Predictive factors of response to biological disease modifying antirheumatic drugs: Towards personalized medicine. Mediators Inflamm. 2014;2014 H. Yamanaka, Y. Tanaka, E. Inoue et al., “Efficacy and tolerability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study),”Modern Rheumatology, vol. 21, no. 2, pp. 122–133, 2011 R. J. Maneiro, E. Salgado, L. Carmona, and J. J. Gomez-Reino, “Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, rituximab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis,” Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 43, no. 1, pp. 9–17, 2013. J. E. Gottenberg, P. Ravaud, A. Cantagrel et al., “Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the “Orencia and Rheumatoid Arthritis“ registry,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 71, no. 11, pp. 1815–1819, 2012. Lima VT, Lima a. MT, Cuéllar MVH, Relova RA. Inmunopatogenia de la artritis reumatoidea. Conceptos actuales. Rev Cuba Med Gen Integr. 1998;14(5):429–33. Mohammed RH a, Farahat F, Kewan HH, Bukhari M a. Predictors of European League Against Rheumatism (EULAR) good response, DAS-28 remission and sustained responses to TNF-inhibitors in rheumatoid arthritis: a prospective study in refractory disease. Springerplus [Internet]; 2015;4(1). Available from: http://www.springerplus.com/content/4/1/207 Simsek I. Predictors of Response to TNF Inhibitors in Rheumatoid Arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2012;70(3):187–90. Mikuls TR, Saag KG, Criswell LA, Merlino LA, Kaslow RA, Shelton BJ, et al. prospective cohort of older women : results from the Iowa. 2002 Kvien TK, Uhlig T, Ødegård S, Heiberg MS. Epidemiological aspects of rheumatoid arthritis: the sex ratio. Annals of the New York Academy of Sciences. 2006 Jun [cited 2015 Mar 4]; 1069:212–22 Koch AE. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2007;36(7 Suppl):5–8. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews. 2005;4(3):130–6 Jansen JP, Buckley F, Dejonckheere F, Ogale S. Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs - a systematic review and network meta-analysis. Health Qual Life Outcomes. 2014;12(1):102. Szkudlarek M, Narvestad E, Klarlund M, Court-Payen M, Thomsen HS, Østergaard M. Ultrasonography of the metatarsophalangeal joints in rheumatoid arthritis: comparison with magnetic resonance imaging, conventional radiography, and clinical examination. Arthritis Rheum. 2004 ;50(7):2103–12. Gómez A. Nuevos criterios de clasificación de artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2010;6(SUPPL. 3):33–7. Khraishi MM. Experience with subcutaneous abatacept for rheumatoid arthritis: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis [Internet]. 2014;6(5):159–68.Khraishi MM. Experience with subcutaneous abatacept for rheumatoid arthritis: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis [Internet]. 2014;6(5):159–68. Amaya-Amaya J, Torralvo-Morato G, Calixto O-J, Calderón-Rojas R, Caro-Moreno J, Domínguez A-M, et al. Correlación y concordancia de la autoclinimetría en artritis reumatoide: revisión sistemática de la literatura y metanálisis. Rev Colomb Reumatol [Internet]. 2013;20(1):30–57. Ruiz-esquide V, Sanmartí R. Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide. 2015;8(6):342–50. Martín Mola E, Balsa A, Martínez Taboada V, Sanmartí R, Marenco JL, Navarro Sarabia F, et al. El uso de abatacept en artritis reumatoide: Revisión de la evidencia y recomendaciones. Wells AF, Jodat N, Schiff M. A critical evaluation of the role of subcutaneous abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis: patient considerations. Biologics [Internet]. 2014;8:41–55. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3933241&tool=pmcentrez&rendertype=abstract Haye Salinas María Jezabel, Retamozo Soledad, Vetorazzi Lorena, Peano Natalia, Díaz Cuiza Patricia Ericka, Castaños Menescardi María Sol et al . Anticuerpo anticitrulina y manifestaciones extra articulares en artritis reumatoidea. Medicina (B. Aires) 2013; 73( 1 ): 21-25. Jouanen Efrain, Abud-mendoza Carlos, Garza Mario, et. Al. Recommendations for the medical treatment of rheumatoid artritis. Rev. invest. Clín 2005 ; 57. Kokuina Elena, Chico Araceli, Carballar Luiber, et. al. Rheumatoid factor: association with the radiological erosion and with the rheumatoid arthritis activity. La Habana Cuba. Articulo original. Sanmarti Raimon, Gómez-Puerta Jose. Biomarkers in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin.2011;6 Supl 3:25-8 Schett, Georg, and Ellen Gravallese. “Bone Erosion in Rheumatoid Arthritis: Mechanisms, Diagnosis and Treatment.” Nature reviews. Rheumatology 8.11 (2012): 656–664. Frransen Jaap, van Riel Piet. The Disease Activity Score and the EULAR Response Criteria. Elsevier. 2009;35(4): 745- 757. Moots RJ, Naisbett-Groet B. The efficacy of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2012;51(12):2252–61. Press D. Comparative clinical utility of once-weekly subcutaneous abatacept in the management of rheumatoid arthritis. 2014;313–20. Romão VC, Canhão H, Fonseca JE. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs? BMC Med [Internet]. BioMed Central Ltd; 2013;11(1):17. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3606422&tool=pmcentrez&rendertype=abstract Rosman Z, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC Med [Internet]. BMC Medicine; 2013;11(1):88. Available from: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/88 Rubbert-Roth A. Assessing the safety of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2012;51 Suppl 5(March):v38–47. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718926 Schiff M. Subcutaneous abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol (United Kingdom). 2013;52(6):986–97. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews. 2005;4(3):130–6 Scarsi M, Paolini L, Ricotta D, Pedrini A, Piantoni S, Caimi L, et al. Abatacept reduces levels of switched memory B cells, autoantibodies, and immunoglobulins in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2014;41(4):666–72. Sakkas LI, Bogdanos DP, Katsiari C, Platsoucas CD. Anti-citrullinated peptides as autoantigens in rheumatoid arthritis—relevance to treatment. Autoimmun Rev [Internet]. Elsevier B.V.; 2014;13(11):1114–20. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568997214001566 Sato E, Tanaka E, Ochiai M, Shimizu Y, Kobayashi A, Shidara K, et al. Chronological changes in baseline disease activity of patients with rheumatoid arthritis who received biologic DMARDs between 2003 and 2012. Mod Rheumatol [Internet]. 2015;25(3):350–7. Available from: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/14397595.2014.958274 Picchianti Diamanti A, Rosado MM, Scarsella M, Germano V, Giorda E, Cascioli S, et al. Abatacept (CTLA4-Ig) improves B cell function and Treg inhibitory capacity in rheumatoid arthritis patients non responding to anti-TNF-alpha agents. Clin Exp Immunol [Internet]. 2014;4:1–25. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24773026 Tanaka Y, Kubo S, Yamanaka H, Amano K, Hirata S, Tanaka E, et al. Efficacy and safety of abatacept in routine care of patients with rheumatoid arthritis: Orencia(®) as Biological Intensive Treatment for RA (ORBIT) study. Mod Rheumatol [Internet]. 2014;24(5):754–62. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25036232 Iwahashi M, Inoue H, Matsubara T, Tanaka T, Amano K, Kanamono T, et al. Efficacy, safety, pharmacokinetics and immunogenicity of abatacept administered subcutaneously or intravenously in Japanese patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: a Phase II/III, randomized study. Mod Rheumatol [Internet]. 2014;7595(6):1–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24708204 Krüger K, Gaubitz M. Empfehlungen zum einsatz von abatacept bei patienten mit rheumatoider arthritis. Z Rheumatol. 2008;67(7):614–6. Amano K, Matsubara T, Tanaka T, Inoue H, Iwahashi M, Kanamono T, et al. Long-term safety and efficacy of treatment with subcutaneous abatacept in Japanese patients with rheumatoid arthritis who are methotrexate inadequate responders. Mod Rheumatol [Internet]. 2015;7595:1–7. Available from: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/14397595.2015.1012786 Baji P, Péntek M, Czirják L, Szekanecz Z, Nagy G, Gulácsi L, et al. Efficacy and safety of infliximab-biosimilar compared to other biological drugs in rheumatoid arthritis: A mixed treatment comparison. Eur J Heal Econ. 2014;15(SUPPL. 1). Conti F, Ceccarelli F, Massaro L, Cipriano E, Di Franco M, Alessandri C, et al. Biological therapies in rheumatic diseases. Clin Ter. 2013;164(SUPPL.5). Davis JM, Matteson EL. My treatment approach to rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc [Internet]. Elsevier Inc.; 2012;87(7):659–73. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2012.03.011 Emery P. Optimizing outcomes in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF treatment. Rheumatol (United Kingdom). 2012;51(SUPPL.5):22–30. Reggia R, Franceschini F, Tincani a., Cavazzana I. Switching from Intravenous to Subcutaneous Formulation of Abatacept: A Single-center Italian Experience on Efficacy and Safety. J Rheumatol [Internet]. 2014;42(2):193–5. Available from: http://www.jrheum.org/cgi/doi/10.3899/jrheum.141042 Kissin EY. The “dirty little secret” exposed in the 2013 EULAR recommendations for rheumatoid arthritis therapy. Clin Ther [Internet]. Elsevier; 2014;36(7):1114–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2014.06.012 Pope JE, Rampakakis E, Sampalis J. The durability of abatacept as a first and subsequent biologic and improvement in HAQ from a large multi-site real-world study. Semin Arthritis Rheum [Internet]. Elsevier; 2015;44(5):499–505. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S004901721400225X Kokuina E, Chico A, Estevez M, Argüelles A, Casas N, Pérez D et al. Autoanticuerpos diagnósticos en enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órgano. Rev Cubana Med. 2006;45 (2) Van den Broek M, Visser K, Allaart CF, Huizinga TWJ. Personalized medicine: predicting responses to therapy in patients with RA. Curr Opin Pharmacol. 2013.13(3):463–9. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315---24. Isaacs JD, Harari O, Kobold U, Lee JS, Bernasconi C. Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther [Internet]. 2013 Jan;15(6):R204. Kaufmann J, Feist E, Roske AE, Schmidt W a. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: Efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin Rheumatol. 2013;32(9):1347–55. |
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Sarmiento Monroy, Juan Camilo182cf7c8-7899-427d-8bf1-8ba9d4dd58cb-1Mantilla Hernández, Rubén Daríof823dd9f-22c8-4853-8a9f-de6cb1530966600Rodríguez López, Julieth MilenaEspecialista en Epidemiología (en Convenio con el CES)06547399-6cc6-41c5-b0b5-1f17c28c9226-12016-07-05T19:39:52Z2016-07-05T19:39:52Z2016-05-232016INTRODUCCION: Dado que la artritis reumatoide es la artropatía inflamatoria más frecuente en el mundo, siendo altamente discapacitante y causando gran impacto de alto costo, se busca ofrecer al paciente opciones terapéuticas y calidad de vida a través del establecimiento de un tratamiento oportuno y eficaz, teniendo presentes aquellos predictores de respuesta previo a instaurar determinada terapia. Existen pocos estudios que permitan establecer aquellos factores de adecuada respuesta para inicio de terapia biológica con abatacept, por lo cual en este estudio se busca determinar cuáles son esos posibles factores. METODOLOGIA: Estudio analítico de tipo corte transversal de 94 pacientes con diagnóstico de AR, evaluados para determinar las posibles variables que influyen en la respuesta a terapia biológica con abatacept. Se incluyeron 67 de los 94 pacientes al modelo de regresión logística, que son aquellos pacientes en que fue posible medir la respuesta al tratamiento (respuesta EULAR) a través de la determinación del DAS 28 y así discriminar en dos grupos de comparación (respuesta y no respuesta). DISCUSION DE RESULTADOS: La presencia de alta actividad de la enfermedad al inicio de la terapia biológica, aumenta la probabilidad de respuesta al tratamiento respecto al grupo con baja/moderada actividad de la enfermedad; OR 4,19 - IC 95%(1,18 – 14.9), (p 0,027). La ausencia de erosiones óseas aumenta la probabilidad de presentar adecuada respuesta a la terapia biológica respecto aquellos con erosiones, con un OR 3,1 (1,01-9,55), (p 0,048). Niveles de VSG y presencia de manifestaciones extra-articulares son otros datos de interés encontrados en el análisis bivariado. Respecto a las variables o características como predictores de respuesta al tratamiento con abatacept, se encuentran estudios que corroboran los hallazgos de este estudio, respecto al alto puntaje del DAS 28 al inicio de la terapia (9, 12). CONCLUSIONES: Existen distintas variables que determinan la respuesta a los diferentes biológicos para manejo de AR. Es imprescindible evaluar dichos factores de manera individual con el fin de lograr de manera efectiva el control de la enfermedad y así mejorar la calidad de vida del individuo (medicina personalizada). Existen variables tales como la alta actividad de la enfermedad y la ausencia de erosiones como predictores de respuesta en la terapia con abatacept.BACKGROUND: Since rheumatoid arthritis is the most common in the world inflammatory arthropathy, being highly disabling and causing great impact of high cost, we seek to offer the patient treatment options and quality of life through the establishment of a timely and effective treatment, recognizing those prior to establish predictors of response given therapy. There are few studies to establish those factors appropriate response to the start of biological therapy with abatacept, so this study is to determine what those factors are possible. METHODS: This was a cross-sectional analytical study of 94 patients diagnosed with RA, assessed to determine possible variables that influence the biological response to abatacept therapy type. 67 were included in the regression model, which are those patients in whom it was possible to measure the response to treatment (EULAR response) through the determination of the DAS 28 and thus discriminate two comparison groups (response and nonresponse ). DISCUSSION OF RESULTS The presence of high activity of the disease at the start of biological therapy increases the likelihood of response to treatment compared to the group with low /moderate disease activity; OR 4.19 - 95% CI (1.18 - 14.9), (p 0.027). The absence of bone erosions increases the probability of adequate response to biological therapy compared with those erosions, with an OR 3.1 (1.01 to 9.55), (p 0.048). ESR and the presence of extra-articular manifestations: other data of interest in the bivariate analysis found. Regarding the variables or characteristics as predictors of response to treatment with abatacept, they are studies that corroborate the findings of this study, regarding the high DAS 28 score at the start of therapy (9, 12). CONCLUSIONS: There are several variables that determine the biological response to different handling of AR. It is essential to assess these factors individually in order to achieve effectively control the disease and improve the quality of life of the individual (personalized medicine). There are variables such as high disease activity and the absence of erosions as predictors of response in abatacept therapy.Universidad del Rosarioapplication/pdfhttps://doi.org/10.48713/10336_12183 http://repository.urosario.edu.co/handle/10336/12183spaUniversidad del RosarioFacultad de medicinaEspecialización en EpidemiologíaAbierto (Texto completo)Atribución-NoComercial-SinDerivadas 2.5 ColombiaEL AUTOR, manifiesta que la obra objeto de la presente autorización es original y la realizó sin violar o usurpar derechos de autor de terceros, por lo tanto la obra es de exclusiva autoría y tiene la titularidad sobre la misma. PARGRAFO: En caso de presentarse cualquier reclamación o acción por parte de un tercero en cuanto a los derechos de autor sobre la obra en cuestión, EL AUTOR, asumirá toda la responsabilidad, y saldrá en defensa de los derechos aquí autorizados; para todos los efectos la universidad actúa como un tercero de buena fe. EL AUTOR, autoriza a LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO, para que en los términos establecidos en la Ley 23 de 1982, Ley 44 de 1993, Decisión andina 351 de 1993, Decreto 460 de 1995 y demás normas generales sobre la materia, utilice y use la obra objeto de la presente autorización. -------------------------------------- POLITICA DE TRATAMIENTO DE DATOS PERSONALES. Declaro que autorizo previa y de forma informada el tratamiento de mis datos personales por parte de LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO para fines académicos y en aplicación de convenios con terceros o servicios conexos con actividades propias de la academia, con estricto cumplimiento de los principios de ley. Para el correcto ejercicio de mi derecho de habeas data cuento con la cuenta de correo habeasdata@urosario.edu.co, donde previa identificación podré solicitar la consulta, corrección y supresión de mis datos.http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/http://purl.org/coar/access_right/c_abf2Delgado-vega AM, Martín J, Granados J, Anaya JM. Epidemiología genética de la artritis reumatoide : ¿ qué esperar de América Latina ? Biomédica. 2006;26:562–84.Benito Ruiz P, Pros Simón a. ¿Por qué un tratamiento precoz en la artritis reumatoide? Medifam. 2001;11(6):335–41.Gómez Rodríguez N. Repercusión socioeconómica de la artritis reumatoide. An Med Interna. 2003;20(3):111–3.Chaves Chaparro LM, Salvatierra Ossorio J, Raya Álvarez E. Factores predictores de respuesta a terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2011;7(2):141–4.Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):964–75K, Kavanaugh AF, Rubbert-roth A, Ferraccioli G. Optimizing outcomes in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatol (United Kingdom). 2012;51(SUPPL.5):12–21Burgos-Vargas R, Catoggio LJ, Galarza-Maldonado C, Ostojich K, Cardiel MH. Current therapies in rheumatoid arthritis: A Latin American perspective. Reumatol Clin. 2013;9(2):106–12.Disease Activity Score in 28 Joints ( DAS28 ). Available at http://www.das-score.nl/www.das-score.nl/index.html. Accessed April 15, 2010Daïen CI, Morel J. Predictive factors of response to biological disease modifying antirheumatic drugs: Towards personalized medicine. Mediators Inflamm. 2014;2014H. Yamanaka, Y. Tanaka, E. Inoue et al., “Efficacy and tolerability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study),”Modern Rheumatology, vol. 21, no. 2, pp. 122–133, 2011R. J. Maneiro, E. Salgado, L. Carmona, and J. J. Gomez-Reino, “Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, rituximab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis,” Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 43, no. 1, pp. 9–17, 2013.J. E. Gottenberg, P. Ravaud, A. Cantagrel et al., “Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the “Orencia and Rheumatoid Arthritis“ registry,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 71, no. 11, pp. 1815–1819, 2012.Lima VT, Lima a. MT, Cuéllar MVH, Relova RA. Inmunopatogenia de la artritis reumatoidea. Conceptos actuales. Rev Cuba Med Gen Integr. 1998;14(5):429–33.Mohammed RH a, Farahat F, Kewan HH, Bukhari M a. Predictors of European League Against Rheumatism (EULAR) good response, DAS-28 remission and sustained responses to TNF-inhibitors in rheumatoid arthritis: a prospective study in refractory disease. Springerplus [Internet]; 2015;4(1). Available from: http://www.springerplus.com/content/4/1/207Simsek I. Predictors of Response to TNF Inhibitors in Rheumatoid Arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2012;70(3):187–90.Mikuls TR, Saag KG, Criswell LA, Merlino LA, Kaslow RA, Shelton BJ, et al. prospective cohort of older women : results from the Iowa. 2002Kvien TK, Uhlig T, Ødegård S, Heiberg MS. Epidemiological aspects of rheumatoid arthritis: the sex ratio. Annals of the New York Academy of Sciences. 2006 Jun [cited 2015 Mar 4]; 1069:212–22Koch AE. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2007;36(7 Suppl):5–8.Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews. 2005;4(3):130–6Jansen JP, Buckley F, Dejonckheere F, Ogale S. Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs - a systematic review and network meta-analysis. Health Qual Life Outcomes. 2014;12(1):102.Szkudlarek M, Narvestad E, Klarlund M, Court-Payen M, Thomsen HS, Østergaard M. Ultrasonography of the metatarsophalangeal joints in rheumatoid arthritis: comparison with magnetic resonance imaging, conventional radiography, and clinical examination. Arthritis Rheum. 2004 ;50(7):2103–12.Gómez A. Nuevos criterios de clasificación de artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2010;6(SUPPL. 3):33–7.Khraishi MM. Experience with subcutaneous abatacept for rheumatoid arthritis: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis [Internet]. 2014;6(5):159–68.Khraishi MM. Experience with subcutaneous abatacept for rheumatoid arthritis: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis [Internet]. 2014;6(5):159–68.Amaya-Amaya J, Torralvo-Morato G, Calixto O-J, Calderón-Rojas R, Caro-Moreno J, Domínguez A-M, et al. Correlación y concordancia de la autoclinimetría en artritis reumatoide: revisión sistemática de la literatura y metanálisis. Rev Colomb Reumatol [Internet]. 2013;20(1):30–57.Ruiz-esquide V, Sanmartí R. Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide. 2015;8(6):342–50.Martín Mola E, Balsa A, Martínez Taboada V, Sanmartí R, Marenco JL, Navarro Sarabia F, et al. El uso de abatacept en artritis reumatoide: Revisión de la evidencia y recomendaciones.Wells AF, Jodat N, Schiff M. A critical evaluation of the role of subcutaneous abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis: patient considerations. Biologics [Internet]. 2014;8:41–55. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3933241&tool=pmcentrez&rendertype=abstractHaye Salinas María Jezabel, Retamozo Soledad, Vetorazzi Lorena, Peano Natalia, Díaz Cuiza Patricia Ericka, Castaños Menescardi María Sol et al . Anticuerpo anticitrulina y manifestaciones extra articulares en artritis reumatoidea. Medicina (B. Aires) 2013; 73( 1 ): 21-25.Jouanen Efrain, Abud-mendoza Carlos, Garza Mario, et. Al. Recommendations for the medical treatment of rheumatoid artritis. Rev. invest. Clín 2005 ; 57.Kokuina Elena, Chico Araceli, Carballar Luiber, et. al. Rheumatoid factor: association with the radiological erosion and with the rheumatoid arthritis activity. La Habana Cuba. Articulo original.Sanmarti Raimon, Gómez-Puerta Jose. Biomarkers in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin.2011;6 Supl 3:25-8Schett, Georg, and Ellen Gravallese. “Bone Erosion in Rheumatoid Arthritis: Mechanisms, Diagnosis and Treatment.” Nature reviews. Rheumatology 8.11 (2012): 656–664.Frransen Jaap, van Riel Piet. The Disease Activity Score and the EULAR Response Criteria. Elsevier. 2009;35(4): 745- 757.Moots RJ, Naisbett-Groet B. The efficacy of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2012;51(12):2252–61.Press D. Comparative clinical utility of once-weekly subcutaneous abatacept in the management of rheumatoid arthritis. 2014;313–20.Romão VC, Canhão H, Fonseca JE. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs? BMC Med [Internet]. BioMed Central Ltd; 2013;11(1):17. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3606422&tool=pmcentrez&rendertype=abstractRosman Z, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC Med [Internet]. BMC Medicine; 2013;11(1):88. Available from: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/88Rubbert-Roth A. Assessing the safety of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2012;51 Suppl 5(March):v38–47. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718926Schiff M. Subcutaneous abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol (United Kingdom). 2013;52(6):986–97.Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews. 2005;4(3):130–6Scarsi M, Paolini L, Ricotta D, Pedrini A, Piantoni S, Caimi L, et al. Abatacept reduces levels of switched memory B cells, autoantibodies, and immunoglobulins in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2014;41(4):666–72.Sakkas LI, Bogdanos DP, Katsiari C, Platsoucas CD. Anti-citrullinated peptides as autoantigens in rheumatoid arthritis—relevance to treatment. Autoimmun Rev [Internet]. Elsevier B.V.; 2014;13(11):1114–20. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568997214001566Sato E, Tanaka E, Ochiai M, Shimizu Y, Kobayashi A, Shidara K, et al. Chronological changes in baseline disease activity of patients with rheumatoid arthritis who received biologic DMARDs between 2003 and 2012. Mod Rheumatol [Internet]. 2015;25(3):350–7. Available from: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/14397595.2014.958274Picchianti Diamanti A, Rosado MM, Scarsella M, Germano V, Giorda E, Cascioli S, et al. Abatacept (CTLA4-Ig) improves B cell function and Treg inhibitory capacity in rheumatoid arthritis patients non responding to anti-TNF-alpha agents. Clin Exp Immunol [Internet]. 2014;4:1–25. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24773026Tanaka Y, Kubo S, Yamanaka H, Amano K, Hirata S, Tanaka E, et al. Efficacy and safety of abatacept in routine care of patients with rheumatoid arthritis: Orencia(®) as Biological Intensive Treatment for RA (ORBIT) study. Mod Rheumatol [Internet]. 2014;24(5):754–62. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25036232Iwahashi M, Inoue H, Matsubara T, Tanaka T, Amano K, Kanamono T, et al. Efficacy, safety, pharmacokinetics and immunogenicity of abatacept administered subcutaneously or intravenously in Japanese patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: a Phase II/III, randomized study. Mod Rheumatol [Internet]. 2014;7595(6):1–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24708204Krüger K, Gaubitz M. Empfehlungen zum einsatz von abatacept bei patienten mit rheumatoider arthritis. Z Rheumatol. 2008;67(7):614–6.Amano K, Matsubara T, Tanaka T, Inoue H, Iwahashi M, Kanamono T, et al. Long-term safety and efficacy of treatment with subcutaneous abatacept in Japanese patients with rheumatoid arthritis who are methotrexate inadequate responders. Mod Rheumatol [Internet]. 2015;7595:1–7. Available from: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/14397595.2015.1012786Baji P, Péntek M, Czirják L, Szekanecz Z, Nagy G, Gulácsi L, et al. Efficacy and safety of infliximab-biosimilar compared to other biological drugs in rheumatoid arthritis: A mixed treatment comparison. Eur J Heal Econ. 2014;15(SUPPL. 1).Conti F, Ceccarelli F, Massaro L, Cipriano E, Di Franco M, Alessandri C, et al. Biological therapies in rheumatic diseases. Clin Ter. 2013;164(SUPPL.5).Davis JM, Matteson EL. My treatment approach to rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc [Internet]. Elsevier Inc.; 2012;87(7):659–73. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2012.03.011Emery P. Optimizing outcomes in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF treatment. Rheumatol (United Kingdom). 2012;51(SUPPL.5):22–30.Reggia R, Franceschini F, Tincani a., Cavazzana I. Switching from Intravenous to Subcutaneous Formulation of Abatacept: A Single-center Italian Experience on Efficacy and Safety. J Rheumatol [Internet]. 2014;42(2):193–5. Available from: http://www.jrheum.org/cgi/doi/10.3899/jrheum.141042Kissin EY. The “dirty little secret” exposed in the 2013 EULAR recommendations for rheumatoid arthritis therapy. Clin Ther [Internet]. Elsevier; 2014;36(7):1114–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2014.06.012Pope JE, Rampakakis E, Sampalis J. The durability of abatacept as a first and subsequent biologic and improvement in HAQ from a large multi-site real-world study. Semin Arthritis Rheum [Internet]. Elsevier; 2015;44(5):499–505. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S004901721400225XKokuina E, Chico A, Estevez M, Argüelles A, Casas N, Pérez D et al. Autoanticuerpos diagnósticos en enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órgano. Rev Cubana Med. 2006;45 (2)Van den Broek M, Visser K, Allaart CF, Huizinga TWJ. Personalized medicine: predicting responses to therapy in patients with RA. Curr Opin Pharmacol. 2013.13(3):463–9.Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315---24.Isaacs JD, Harari O, Kobold U, Lee JS, Bernasconi C. Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther [Internet]. 2013 Jan;15(6):R204.Kaufmann J, Feist E, Roske AE, Schmidt W a. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: Efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin Rheumatol. 2013;32(9):1347–55.instname:Universidad del Rosarioreponame:Repositorio Institucional EdocURTerapia biológicaactividad de la enfermedadmedicina personalizadaIncidencia & prevención de la enfermedad614600EpidemiologíaArtritis reumatoideEnfermedades autoinmunesArtritis reumatoideabataceptRheumatoid arthritisbiological therapyabataceptdisease activitypersonalized medicineEpidemiologíaFactores asociados a respuesta de abatacept subcutaneo en artritis reumatoidebachelorThesisTrabajo de gradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_7a1fORIGINALRodriguezJ_AE.pdfRodriguezJ_AE.pdfArtículo principalapplication/pdf4356438https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/ffe52130-8aaa-4571-bfe5-8e8bdf070158/download0ee0448cdbf21713cec22e36f72c032cMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain2113https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/5e1f845a-7522-4fb6-98e1-baccc455f9c5/download615d6cab244462ea2f78491db676870aMD52CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/octet-stream1232https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/5835f50b-5d8d-4c18-879e-72795589e565/downloadf9ed9991c69a90105c85883242745140MD53TEXTRodriguezJ_AE.pdf.txtRodriguezJ_AE.pdf.txtExtracted texttext/plain113910https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/a3375cec-a082-4578-a5da-3d107d608e5c/downloadbcc2deb0de847a1a769c58812c1326aeMD56THUMBNAILRodriguezJ_AE.pdf.jpgRodriguezJ_AE.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2677https://repository.urosario.edu.co/bitstreams/112237c5-4de0-4a90-8165-ffaba5a6f037/download414190ee0abf1029906dd0e7c929ca96MD5710336/12183oai:repository.urosario.edu.co:10336/121832024-08-20 15:59:13.454http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/https://repository.urosario.edu.coRepositorio institucional EdocURedocur@urosario.edu.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 |